化学多样性STING激动剂的分子、先天与适应性免疫效应比较研究

本研究针对STING激动剂临床转化困境，通过对比三种化学结构迥异的激动剂（CDA、diABZI、DMXAA），系统解析了其分子激活特征、先天免疫应答差异及适应性免疫调控效应。研究发现不同激动剂在转录组特征、细胞因子分泌谱、免疫细胞迁移及抗原特异性免疫应答等方面存在显著差异，为精准设计靶向STING的临床免疫干预策略提供了关键理论依据。

　　

在疫苗研发和肿瘤免疫治疗领域，如何精准调控免疫应答始终是核心挑战。尽管STING（干扰素基因刺激因子）通路因其能诱导I型干扰素(IFN-I)和促炎反应而成为热门靶点，但临床试验中STING激动剂的疗效远低于预期。这一矛盾现象背后，隐藏着一个关键科学问题：不同化学结构的STING激动剂是否会产生差异化的免疫调控效应？美国国立卫生研究院(NIH)资助的研究团队在《Vaccine》发表的研究，首次系统比较了三种化学特性迥异的STING激动剂的多层次免疫影响。

研究采用报告基因检测、多重细胞因子分析、流式细胞术和抗原特异性抗体检测等关键技术，通过体外剂量效应实验和小鼠模型，评估了环二核苷酸类似物ML-RR-S2 CDA（CDA）、苯并咪唑衍生物diABZI和黄酮类化合物DMXAA的免疫调控特征。

【剂量依赖性活性】实验显示三种激动剂均能剂量依赖性地激活STING通路，但diABZI的体外效力比CDA高100倍，而DMXAA仅在小鼠STING中有效。转录组分析揭示不同激动剂诱导的基因表达谱存在显著差异，diABZI主要激活干扰素相关基因，CDA则更倾向促炎反应。

【先天免疫激活】在体内实验中，diABZI诱导的血清IFN-β水平比CDA高10倍，但CDA能更持久地维持淋巴结中CD86⁺
树突细胞比例。值得注意的是，DMXAA虽不能激活人STING，但在小鼠模型中显示出独特的粒细胞招募能力。

【适应性免疫调控】疫苗佐剂实验发现，CDA促进Th1型抗体IgG2c产生，diABZI则增强IgG1应答。单细胞测序进一步显示，diABZI处理的淋巴结中浆母细胞比例显著增加，而CDA组记忆T细胞活化更明显。

该研究首次证实STING激动剂的化学结构与其免疫调控特征存在明确构效关系：CDA偏向Th1型反应，适合抗胞内病原体疫苗；diABZI强效诱导IFN-I，适用于抗病毒和肿瘤免疫；DMXAA则表现出种属特异性的粒细胞招募特性。这些发现为临床选择激动剂提供了重要指导——不能简单以"激活STING"为目标，而应根据治疗需求选择特定化学类型的激动剂。研究还揭示了STING通路调控的复杂性，其下游效应不仅取决于靶点激活强度，更与激动剂诱导的STING构象变化密切相关。这项成果为开发下一代精准免疫调节剂奠定了理论基础，也为解决当前STING激动剂临床转化困境提供了新思路。