EV71结构蛋白VP1通过m6 A修饰调控小鼠雪旺细胞PMP22表达的机制研究

本研究揭示了肠道病毒71型（EV71）结构蛋白VP1通过m6 A甲基化修饰调控外周髓鞘蛋白22（PMP22）表达的新机制。研究人员发现VP1过表达可上调甲基转移酶METTL3/14和识别蛋白YTHDF1/2/3，同时抑制去甲基化酶FTO，从而促进PMP22表达。该发现为EV71感染导致神经系统脱髓鞘病变提供了分子层面的解释，并为开发靶向m6 A通路的抗病毒策略奠定理论基础。

　　

手足口病（HFMD）是威胁儿童健康的重大传染病，其中肠道病毒71型（EV71）感染可导致严重的神经系统并发症，包括脑干脑炎和脊髓灰质炎样瘫痪。尸检研究显示，EV71感染者的特征性病理改变是神经元自噬和髓鞘损伤，但其分子机制尚未阐明。髓鞘是神经轴突的"绝缘层"，而外周髓鞘蛋白22（PMP22）作为维持髓鞘结构的关键组分，其异常表达与多种周围神经病变相关。有趣的是，临床观察发现EV71感染与PMP22异常患者存在相似神经症状，提示两者可能存在分子关联。

广州医科大学等机构的研究人员针对这一科学问题展开深入研究。前期工作已发现EV71结构蛋白VP1可上调PMP22表达并诱发雪旺细胞自噬，但调控机制不明。考虑到RNA甲基化（m⁶
A）修饰可影响PMP22表达，且EV71自身RNA存在m⁶
A修饰，研究人员提出假说：VP1可能通过调控m⁶
A修饰网络影响PMP22表达。相关成果发表在《Virus Research》上。

研究采用EV71-VP1过表达质粒转染小鼠雪旺细胞（MSCs）模型，结合基因沉默（siRNA靶向METTL14/YTHDF1）和甲基化抑制剂3-脱氮腺苷（3-DZA）处理。通过qPCR和Western blot检测m⁶
A相关基因及PMP22表达变化，免疫荧光观察蛋白定位。病毒分离自广东疾控中心提供的临床标本，实验获得相关伦理委员会批准。

3.1 VP1上调m⁶
A修饰关键元件
研究发现VP1过表达显著增加甲基转移酶METTL3/14和识别蛋白YTHDC1、YTHDF1/2/3的mRNA和蛋白水平，同时降低去甲基化酶FTO表达，而对ALKBH5无影响。这表明VP1可重塑细胞m⁶
A修饰格局，形成促甲基化微环境。

3.2 甲基化抑制剂验证关键靶点
3-DZA处理能特异性抑制VP1诱导的METTL3/14和YTHDF1/2上调，证实这些分子是VP1调控m⁶
A修饰的核心效应器。

3.3 METTL14/YTHDF1调控PMP22表达
基因沉默实验显示，敲低METTL14或YTHDF1可逆转VP1诱导的PMP22上调，明确了两者在m⁶
A-PMP22调控轴中的枢纽地位。免疫荧光进一步证实PMP22蛋白表达受此通路调控。

讨论部分指出，VP1作为EV71的主要衣壳蛋白，不仅能维持病毒结构稳定性，还可劫持宿主表观调控网络。研究发现VP1通过"双管齐下"策略——上调甲基化酶（METTL3/14）和下调去甲基化酶（FTO），协同增强m⁶
A修饰效率。YTHDF1作为"阅读器"识别甲基化标记，可能通过稳定PMP22 mRNA促进其翻译。

该研究首次揭示EV71通过病毒蛋白干预宿主RNA表观遗传调控的新机制，为理解病毒性脱髓鞘病变提供全新视角。从转化医学角度看，靶向METTL14/YTHDF1-m⁶
A-PMP22通路可能成为防治EV71神经并发症的新策略。鉴于m⁶
A修饰在多种神经退行性疾病中的作用，该发现也为相关领域研究提供了范式参考。

需要特别说明的是，PMP22异常积累虽可诱发雪旺细胞自噬——这可能是EV71清除髓鞘的"分子陷阱"，但适度自噬也可能发挥神经保护作用。这种双重效应提示未来研究需精确调控该通路，平衡抗病毒与神经保护的需求。研究局限性在于尚未解析VP1直接作用靶点，且体内验证有待开展，这些将是后续研究的重点方向。