过敏性疾患与流感因果关联的孟德尔随机化研究：揭示免疫调控新机制

推荐：本研究通过两样本孟德尔随机化（MR）分析，首次系统评估过敏性疾患（哮喘、花粉症/过敏性鼻炎、湿疹）与流感（包括普通流感和重症流感伴肺炎）的因果关联。研究采用GWAS汇总数据，以SNPs为工具变量，发现过敏性疾患显著增加流感感染风险（OR=1.24-2.48），尤其哮喘与重症流感相关性最强（OR=1.68）。该成果为过敏人群流感防控提供循证依据，发表于《World Allergy Organization Journal》。

　　

研究背景
过敏性疾患（如哮喘、花粉症/过敏性鼻炎AR、特应性皮炎AD）与流感是全球公共卫生的重要挑战。两者共享相似的遗传背景和病理机制——Th2型免疫反应（以IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子为主导）与上皮屏障功能障碍可能增加病毒易感性。然而，传统观察性研究难以区分因果方向：究竟是过敏体质导致流感易感，还是流感感染诱发过敏症状？更矛盾的是，临床数据显示哮喘患者虽更易住院，但死亡率反而较低。这种"过敏-流感悖论"亟需遗传学证据破解。

研究方法
合肥综合性国家科学中心大健康研究院的研究团队采用两样本孟德尔随机化（MR）设计，从IEU OpenGWAS和FinnGen数据库获取GWAS汇总数据。以严格标准筛选工具变量（p<5×10^-8
，F>10），通过逆方差加权随机效应模型（IVW-RE）分析过敏性疾病（n=360,838）与三种流感表型（普通流感、重症流感伴肺炎等，n=193,130-218,792）的因果关联，辅以MR-PRESSO矫正水平多效性。

研究结果

1. 因果效应验证

• 整体分析显示，过敏性疾病（哮喘/花粉症/湿疹）使全因流感风险增加24%（OR=1.24），重症流感风险增加11%（OR=1.11）
• 亚组分析揭示：AR单独使普通流感风险提升148%（OR=2.48），而哮喘与重症流感关联最强（OR=1.68）

2. 关键基因解析
STAT6、IL4R、TLR1等SNPs被鉴定为核心工具变量。例如：

• rs1059513（STAT6基因）：调控IL4/IL13信号通路，影响Th2细胞分化
• rs5743618（TLR1基因）：介导病毒模式识别，参与先天免疫应答

3. 机制探讨

• 免疫失衡假说：过敏患者的Th2极化状态（高IL-4/IL-13）可能抑制抗病毒IFN-γ产生
• 上皮屏障理论：IL-13诱导的黏液过度分泌促进病毒滞留，而SMAD3基因变异（rs56062135）可能通过TGF-β通路加重肺纤维化

结论与意义
该研究首次通过遗传学证据证实过敏性疾病是流感的独立危险因素，尤其哮喘患者需警惕流感继发肺炎。其创新性体现在：

1. 临床指导价值：建议将过敏人群纳入流感疫苗接种优先群体，特别是存在IL4R、STAT6基因变异者
2. 机制突破：揭示"Th2免疫风暴"可能是过敏-流感共病的核心环节，为开发双重靶向药物（如IL-13抑制剂）提供依据
3. 方法学贡献：建立MR分析框架，克服观察性研究的反向因果偏倚

值得关注的是，研究未发现AD与流感的显著关联，提示皮肤过敏与呼吸道病毒可能存在不同的免疫调控网络。未来需开展跨种族队列验证，并探索糖皮质激素治疗对流感易感性的调节作用。

（注：全文数据来自公开GWAS数据库，符合伦理规范；作者HL、YPZ等贡献均等；研究受"揭榜挂帅"项目资助）