Gliclazide钾盐水合物的结构解析及其溶解度和溶出速率提升研究

本研究针对BCS II类降糖药Gliclazide（GCZ）因低溶解度和溶出速率导致的生物利用度不足问题，通过水辅助反应结晶法成功合成钠盐（NaGZ）和钾盐水合物（H-KGZ）。结构表征显示H-KGZ属三斜晶系P1 空间群，在pH 4.5和6.8条件下溶解度提升500倍，20分钟溶出率较原药提高59.42%。该研究为改善GCZ的成药性提供了新策略。

　　

糖尿病治疗药物Gliclazide（GCZ）作为第二代磺酰脲类降糖药，虽在临床上广泛应用，却因属于BCS（生物药剂学分类系统）II类药物——即高渗透性但低溶解性，导致其口服吸收差且个体差异大。现有数据显示，GCZ的生物利用度仅有50%左右，这与其分子在固态下高密度堆积（>1.4 g/cm³
）和不对称吸收特性密切相关。更棘手的是，既往通过纳米晶、共晶或钠盐（NaGZ）等改良尝试，或因工艺复杂（如有机溶剂大量使用），或因效果有限（溶出仅小幅提升），均未能从根本上解决问题。

为此，来自印度的研究团队另辟蹊径，选择钾盐作为突破口。钾离子不仅生理兼容性更佳，其与GCZ形成的盐型还可能突破原药的固态限制。通过水辅助反应结晶法，团队首次获得GCZ的钾盐水合物（H-KGZ）及钠盐（NaGZ）。单晶X射线衍射（SCXRD）揭示H-KGZ结晶于三斜晶系P¹
空间群，其晶体结构中水分子参与构建氢键网络，显著降低晶格能。对比实验显示，H-KGZ在非缓冲蒸馏水中的溶解度飙升至原药的500倍，尤其在肠道pH（6.8）环境下，20分钟溶出率较原药提升59.42%，较NaGZ也高出17.07%。热分析（DSC）和热台显微镜（HSM）进一步证实该水合物在25-200°C内保持稳定，满足制剂加工需求。这项发表于《Journal of Molecular Structure》的研究，不仅提供了首个GCZ钾盐的完整结构数据，更通过巧妙的晶体工程策略，为改善BCS II类药物的生物利用度树立了新范式。

关键技术方法包括：水辅助反应结晶法制备盐型、单晶/粉末X射线衍射（SCXRD/PXRD）解析结构、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）验证化学组成、差示扫描量热法（DSC）和热台显微镜（HSM）评估热稳定性，以及pH梯度（1.2-6.8）溶出测试。

材料与方法
研究采用市售GCZ原料，以碳酸钠/钾为盐前体，通过水相反应直接结晶获得NaGZ和H-KGZ。结构解析采用SCXRD（Bruker D8 Venture衍射仪）和PXRD（Rigaku SmartLab），辅以FT-IR（PerkinElmer Spectrum Two）确认官能团变化。

结果与讨论
结构特征：SCXRD显示H-KGZ中钾离子与GCZ磺酰胺基（-SO₂
NH-）配位，结晶水通过O-H···O氢键扩展为三维网络，密度降至1.28 g/cm³
，显著低于原药（1.43 g/cm³
）。PXRD证实两种盐型均为纯相。
性能提升：H-KGZ在pH 6.8的溶出曲线呈现爆发式释放，20分钟累计溶出达82.3%，远超原药（22.88%）和NaGZ（65.23%）。研究者认为这与水合物在介质中的快速解离动力学有关。

结论
该研究开创性地证明钾盐水合物策略可同步优化GCZ的溶解度（solubility）和溶出速率（dissolution rate），其效果远超既往钠盐方案。H-KGZ在近中性pH下的卓越表现，尤其适合肠道吸收窗药物，为降低BCS II类药物的个体差异提供了可放大的结晶工艺。作者Amita G. Dhadphale等强调，这种"水分子介导的晶体工程"策略或可推广至其他磺酰胺类药物的盐型设计。