靶向纳米药物重编程肝星状细胞衰老以对抗肝纤维化：NF-κB/SASP轴的双重调控策略

本研究针对肝纤维化治疗中肝星状细胞(aHSCs)衰老诱导的副作用问题，开发了CD44适配体修饰的PLGA纳米平台(Ap-PLGA@AC/si)，通过协同递送衰老诱导剂abemaciclib(AC)和NF-κB siRNA，实现aHSCs特异性衰老诱导与衰老相关分泌表型(SASP)抑制。该策略在BDL和CCl4 诱导的肝纤维化模型中显著降低胶原沉积，并通过阻断衰老扩散获得优于传统疗法的持续抗纤维化效果。

　　

肝纤维化作为慢性肝病的共同病理结局，全球每年导致数百万人死亡，但目前临床缺乏有效逆转纤维化的治疗手段。传统抗纤维化策略面临两大困境：一是单纯抑制肝星状细胞(aHSCs)活化易出现停药后反弹，二是诱导aHSCs衰老虽能永久阻滞其增殖，但伴随的衰老相关分泌表型(SASP)会引发周围肝细胞衰老扩散，反而加速肝功能恶化。这种"进退维谷"的治疗困局，促使科学家们寻求更精准的衰老调控策略。

苏州大学的研究团队在《Materials Today Bio》发表的研究中，创新性地将纳米技术与衰老生物学相结合。他们构建了CD44适配体修饰的PLGA纳米颗粒(Ap-PLGA@AC/si)，通过共载衰老诱导剂abemaciclib和NF-κB siRNA，实现aHSCs特异性衰老诱导与SASP分泌阻断的双重调控。这种"精确制导"的纳米武器，在两种动物模型中使肝纤维化评分降低60%以上，且不会引发系统性衰老副作用。

研究采用三大关键技术：1) 双乳化溶剂蒸发法制备载药PLGA纳米粒；2) CD44适配体靶向修饰增强aHSCs特异性摄取；3) 建立原代肝星状细胞-肝细胞共培养体系评估衰老扩散。通过BDL(胆管结扎)和CCl₄
诱导的肝纤维化模型验证疗效。

【研究结果】

1. 纳米载体表征：Ap-PLGA@AC/si粒径为180±12 nm，Zeta电位-18.7 mV，AC和siRNA包封率分别为31.1%和42.5%。CD44修饰使aHSCs摄取效率提升4.8倍，而在静止HSCs(qHSCs)中无显著差异。

2. 衰老双重调控：在TGF-β1激活的LX-2细胞中，该纳米平台使SAβG阳性率提升至78.3%，同时将NF-κB mRNA表达抑制59.4%。关键SASP因子(IL-6/IL-8等)分泌量降低2-3倍，有效阻断条件培养基诱导的肝细胞衰老。

3. 抗纤维化机制：a) 永久细胞周期阻滞：经Ap-PLGA@AC/si处理的aHSCs在TGF-β1再刺激下仍保持α-SMA低表达；b) 增强免疫清除：上调ULBP2和CD58表达，使NK细胞杀伤效率提升2.1倍。

4. 动物实验：在BDL模型中，治疗组肝脏胶原面积减少67.8%，ALT/AST水平恢复近正常。免疫荧光显示p21⁺
   信号精准定位于α-SMA⁺
   区域，证实衰老诱导的空间特异性。

【结论与意义】
该研究突破传统抗纤维化策略的局限性，首次实现aHSCs衰老的"精准诱导-微环境重塑"协同调控。通过CD44靶向递送系统，将治疗窗口从单纯抑制ECM沉积拓展至微环境重构层面：一方面通过永久衰老阻滞防止HSCs再激活，另一方面通过NF-κB沉默打破"衰老-炎症-纤维化"恶性循环。这种纳米平台设计策略为纤维化治疗提供新范式，其模块化设计还可拓展至其他器官纤维化治疗。

值得注意的是，研究团队对SASP的调控采取"精准打击"而非"全面清除"策略，保留有益免疫激活因子(如Granzyme B分泌增加1.8倍)，体现对衰老生物学复杂性的深刻认知。未来或可通过时序控制释放技术，进一步优化SASP调控的时空特异性，推动该技术向临床转化。