综述：静脉畸形的细胞异质性与组织特异性：对发病机制和靶向治疗的启示

这篇综述系统探讨了静脉畸形（VMs）的细胞异质性与组织特异性机制，揭示了致病基因突变（如TEK/PIK3CA/CCM）、PI3K-AKT-mTOR/MEKK3-KLF2/4信号通路异常及多细胞互作在VMs发生发展中的核心作用，为开发靶向治疗（如Alpelisib、Rapamycin）提供了新视角。

　　

静脉畸形的主要发病机制

静脉畸形（VMs）的发病与TEK、PIK3CA和CCM基因突变密切相关。约60%的散发性VMs存在TEK基因突变（如L914F变体），导致TIE2受体自磷酸化并激活PI3K/AKT/mTOR和MAPK/ERK通路；25%的病例涉及PIK3CA突变（如H1047R），异常激活PI3K/AKT/mTOR通路。而CCMs（脑海绵状血管瘤）则由KRIT1/CCM2/CCM3基因突变引起，通过解除MEKK3-KLF2/4通路抑制导致血管屏障破坏。

细胞异质性：多细胞共谋的病理网络

突变内皮细胞：TIE2或PIK3CA突变内皮细胞通过持续激活下游信号通路，驱动异常增殖和血管重塑。
正常内皮细胞：野生型内皮细胞通过分泌促血管生成因子（如VEGFA）支持突变细胞的克隆扩增，形成“生态位”效应。
内皮祖细胞（EPCs）：表达CD133/CKIT等干性标志物的EPCs可能作为突变细胞的起源，其分化缺陷导致静脉内皮特性异常。
血管壁细胞：平滑肌细胞（SMCs）和周细胞覆盖减少是VMs的典型特征，TGF-β/PDGF-BB信号失调导致血管稳定性丧失。
成纤维细胞：通过TGFA-VEGFA反馈环路与突变内皮细胞互作，促进病变生长。
巨噬细胞：浸润病变的巨噬细胞分泌IL-1β等炎症因子，加剧血管渗漏和重塑。

组织特异性：静脉为何成为靶点？

环境差异：静脉的低剪切力、低氧环境削弱了KLF2/4和Notch等保护性信号，而PI3K通路的高敏感性使静脉内皮更易受突变影响。
结构差异：静脉壁SMCs稀疏和ECM松散，难以抵抗突变驱动的血管扩张。
基因表达：静脉特异性标志物（如EphB4）和基底PI3K活性较高，而动脉的Notch/BMP9-SMAD4通路提供更强的稳态缓冲。

模型构建：从体外到人源化

3D模型：微流体芯片模拟血流剪切力，揭示PIK3CA^H1047R
突变导致血管囊性扩张。
基因工程动物：Ccm3^-/-
小鼠显示脑血管壁细胞缺陷是CCMs的关键驱动因素。
人源化模型：iPSC分化的TIE2^L914F
突变静脉内皮细胞重现患者病理特征，验证Bosutinib的疗效。

治疗展望

靶向PI3Kα的Alpelisib和mTOR抑制剂Rapamycin已显示临床潜力，而针对细胞互作（如内皮-巨噬细胞轴）和微环境调控（如缺氧-HIF通路）的组合策略成为新方向。未来需进一步解析突变细胞与微环境的动态对话，推动个体化治疗。

（注：全文严格基于原文缩编，未添加非文献支持内容）