邻苯二甲酸酯混合物通过cAMP-PGR通路抑制人颗粒细胞前列腺素合成导致排卵障碍的机制研究

本研究针对邻苯二甲酸酯混合物(PHTmix)暴露如何影响女性排卵期前列腺素(PGs)合成的关键问题，通过建立人颗粒细胞模型，首次揭示PHTmix通过抑制cAMP/PKA-PGR信号通路，下调PTGS2/PTGES合成酶并上调AKR1C1/HPGD代谢酶，导致PGE2 /PGF2α 水平下降；而补充cAMP类似物可逆转该毒性效应，为环境内分泌干扰物致女性不育提供了新机制靶点。

　　

在现代社会中，女性不孕症发病率持续攀升，其中排卵障碍占比高达40%。令人担忧的是，大量流行病学调查发现，广泛存在于塑料制品、化妆品中的邻苯二甲酸酯类环境内分泌干扰物(EDCs)与女性生殖功能下降显著相关。尽管已有研究证实单一邻苯二甲酸酯会干扰卵巢功能，但现实中人类暴露的是复杂混合物，且其对排卵关键介质——前列腺素(PGs)的影响机制仍是空白。

为解答这一科学难题，国外研究团队在《Reproductive Toxicology》发表重要成果。研究人员创新性地采用体外受精(IVF)患者来源的原代人颗粒细胞模型，通过模拟生理性黄体生成素(LH)刺激（使用hCG），系统评估了六种邻苯二甲酸酯混合物(PHTmix)对PGs合成-代谢通路的影响。关键技术包括：建立具有hCG响应性的人颗粒细胞培养体系；采用ELISA检测PGE₂
/PGF_2α
及其代谢物动态变化；通过qPCR分析15个PG相关基因的时序表达；引入8-Br-cAMP进行毒性挽救实验。

研究结果部分揭示多重突破性发现：

1. PHTmix暴露降低活性PG水平：在模拟排卵后期(24-36小时)，所有剂量PHTmix(1-500 μg/ml)均显著抑制hCG诱导的PGE₂
   /PGF_2α
   升高，其中500 μg/ml组PGs水平甚至低于基础状态(DMSO组)。

2. PG合成代谢失衡机制：分子机制研究表明，PHTmix通过双重途径破坏PG稳态：

   • 合成抑制：下调关键合成酶PTGS2(环氧合酶2)和PTGES(PGE₂
     合成酶)
   • 代谢激活：上调还原酶AKR1C1(将PGE₂
     转为PGF_2α
     )和降解酶HPGD(15-羟基前列腺素脱氢酶)

3. PG功能运输系统受损：转运蛋白(ABCC4/SLCO2A1)和受体(PTGER2/3/PTGFR)表达异常，阻碍PGs信号传递。

4. cAMP挽救效应：补充1.5 mM 8-Br-cAMP可完全恢复500 μg/ml PHTmix组的PGs水平，并逆转PTGS2/SLCO2A1等关键分子表达，证实cAMP-PKA-PGR通路是核心毒性靶点。

这项研究首次绘制出邻苯二甲酸酯混合物干扰人类排卵的完整分子图谱：PHTmix→抑制cAMP→减少PGR→下调PTGS2/PTGES→降低PGE₂
/PGF_2α
→排卵障碍。其重要意义在于：

1. 为EDCs致女性不育提供了PGs通路的新解释；
2. 证实cAMP类似物的治疗潜力，为临床干预提供理论依据；
3. 建立的人颗粒细胞模型克服了物种差异，比动物实验更贴近人类生理；
4. 强调混合物毒性评估的重要性，推动修订现有单一毒物的安全标准。

研究也存在需完善之处：未检测PGs相关蛋白表达及酶活性；cAMP挽救实验仅验证最高剂量；需进一步分析患者不孕类型与毒性敏感性的关联。这些发现为后续开发靶向cAMP-PGR通路的解毒剂，以及制定更严格的环境污染物监管政策奠定了科学基础。