基于LOAEL不确定性建模的化学混合物低剂量毒性研究中不良反应观察概率分析

本研究针对化学混合物毒性评估中剂量相加(DA)与反应相加(RA)模型难以区分的问题，利用LOAEL（最低可见有害效应水平）的跨研究变异数据，建立概率模型预测低剂量混合暴露下的效应观测概率。通过虚拟混合物和抗雄激素化学物案例证实，LOAEL不确定性会模糊DA与RA模型的界限，提示现有混合物研究作为DA证据需谨慎解读，为混合物风险评估提供了新的方法论视角。

　　

化学混合物的毒性评估一直是毒理学领域的重大挑战。传统研究通过固定比例混合物设计，试图区分剂量相加（Dose Addition, DA）和反应相加（Response Addition, RA）作用模式。然而，现有方法存在明显局限：低剂量研究中观察到的效应常被直接归因于DA，却忽略了毒性参数本身的不确定性。尤其当混合物包含多种化学物时，最低可见有害效应水平（LOAEL）的跨研究变异可能显著影响结论可靠性。这一问题直接关系到化学品联合暴露的风险管理决策，但此前缺乏系统性量化研究。

为破解这一难题，研究人员在《Regulatory Toxicology and Pharmacology》发表的研究中，创新性地利用Pham等报告的LOAEL跨研究变异数据（RMSE 0.447-0.562 log₁₀
(mg/kg/day)），构建了概率预测模型。通过数学推导（如公式P_i,j
=Φ(-log₁₀
(R_i,j
)/√2×RMSE)）和蒙特卡洛模拟（@Risk?软件200,000次迭代），量化了不同作用模型下观测效应的概率差异。研究选取两类案例：包含2-20种化学物的虚拟混合物，以及Conley等报道的18种抗雄激素物质真实数据。

2.1.1 响应相加模型概率计算
通过建立LOAEL_E,i
/LOAEL_M,i
比值分布（10^{(r_M,i
-r_E,i
)}
），推导出单个化学物引发效应的概率P_i,j
，再根据独立作用原理计算累积概率RP_j
。结果显示，即使各组分剂量低于单独LOAEL，20种化学物混合时仍有16%概率观察到效应。

2.1.2 剂量相加模型概率模拟
采用危害指数原理，当∑(D_i,j
/LOAEL_M,i
)≥1时判定为阳性。蒙特卡洛模拟显示，16种化学物各以1/16 LOAEL剂量暴露时，阳性概率高达97%，显著高于RA模型。

3.2 案例研究验证
抗雄激素混合物数据分析表明，Conley等（2018）6.25%剂量组（相当于LOAEL的1/80）的观测结果，用RMSE=0.562计算时，RA模型解释概率达11%，DA模型为36%。这显示传统"全或无"判断标准可能产生误导。

该研究首次系统量化了LOAEL不确定性对混合物研究结论的影响，揭示三个重要启示：其一，低剂量阳性结果不能简单等同于DA证据；其二，化学物数量增加会放大不确定性效应；其三，现有数据难以区分真实协同作用与参数变异。研究者建议未来研究应同步测定单一组分和混合物的剂量效应，并建立毒性测试的可重复性标准。这些发现为完善混合物风险评估框架提供了关键方法论基础，对制定更科学的化学品管理政策具有深远意义。