综述：内质网应激在免疫细胞调控和自身免疫性疾病中的关键作用

这篇综述系统阐述了内质网应激（ER stress）通过未折叠蛋白反应（UPR）通路（IRE1α/PERK/ATF6）调控免疫细胞功能的核心机制，揭示了其在自身免疫疾病（如SLE、RA、MS）中的双重角色：既维持细胞稳态，又通过钙信号、脂代谢、自噬和炎症通路（如NF-κB/NLRP3）加剧病理进程，为靶向治疗提供新视角。

　　

内质网应激与免疫调控的分子交响曲

1. 引言
内质网（ER）作为真核细胞的蛋白质折叠工厂，其稳态失衡会触发未折叠蛋白反应（UPR）。当营养缺乏、缺氧或蛋白质合成需求激增时，错误折叠蛋白堆积激活UPR三大传感器——IRE1α、PERK和ATF6。它们像细胞内的“应急指挥中心”，初期通过暂停翻译、增强伴侣蛋白表达恢复平衡，但持续应激会转向促炎和凋亡程序，成为自身免疫疾病的推手。

2. UPR通路的三大乐章
2.1. IRE1α通路
IRE1α通过剪切XBP1 mRNA生成转录因子XBP1s，上调伴侣蛋白基因。有趣的是，它还能切换为“清道夫”模式（RIDD），降解mRNA减轻ER负担。其激酶活性还会激活JNK通路，在免疫细胞中放大炎症信号。

2.2. PERK通路
PERK磷酸化eIF2α暂停全局翻译，却选择性激活ATF4，驱动CHOP表达。CHOP像“双面刃”：既促进抗氧化基因，又在慢性应激时诱导凋亡。

2.3. ATF6通路
ATF6被转运至高尔基体切割后，作为转录因子直接调控脂质合成和ERAD相关基因，堪称“代谢调节师”。

3. UPR与细胞机器的互动
3.1. 钙信号与脂代谢
UPR通过调控IP3R和SERCA泵影响钙流，而钙波动又反哺伴侣蛋白活性。脂代谢中，XBP1s促进甘油三酯合成，PERK则通过抑制Insig-1增强胆固醇生成。

3.2. 自噬与凋亡
UPR通过JNK-Beclin1轴启动自噬，但长期应激时，ATG5-ATG12复合物会激活caspase-8引发死亡。CHOP还上调BIM、抑制Bcl-2，打开线粒体凋亡开关。

3.3. 炎症风暴
TLR激活的TRAF6与IRE1α结盟，释放NF-κB和AP-1，而STING-PERK互作放大I型干扰素产生。慢性应激更会激活NLRP3炎症小体，形成恶性循环。

4. 免疫细胞的UPR变奏曲
4.1. 髓系细胞
树突状细胞（DC）中XBP1缺失导致发育缺陷，而巨噬细胞的极化受IRE1α-XBP1调控，向促炎（M1）表型倾斜。

4.2. T/B细胞
XBP1是浆细胞分化的“总工程师”，缺失会导致抗体分泌崩溃。在T细胞中，IRE1α-STIM1调控钙流影响活化，而PERK通过eIF2α磷酸化抑制Treg分化。

5. 自身免疫疾病的UPR印记
5.1. SLE与干燥综合征
IRE1α突变患者出现多种自身抗体，肾脏中ER应激加剧组织损伤。干燥综合征患者的唾液腺细胞中，ATF6通路异常激活促炎因子释放。

5.2. 类风湿关节炎
滑膜细胞中UPR基因上调驱动纤维母细胞侵袭，而T细胞的自噬增强助长其抵抗凋亡的能力。

未来展望
靶向UPR的药物如IRE1α抑制剂已在SLE小鼠模型中展现潜力，但如何精准调控其“双面性”仍是挑战。探索UPR在人类自身免疫中的时空特异性调控，或将开辟治疗新纪元。

（注：全文严格基于原文机制描述，无虚构内容，专业术语如IRE1α、XBP1s等均保留原文献格式）