核糖体RNA转录通过RPL22调控剪接的分子机制及其在癌症治疗中的意义

来自Fan团队的研究人员针对癌症中RNA聚合酶I(Pol I)转录异常激活的问题，通过大规模癌细胞筛选结合特异性Pol I抑制剂，揭示了由RPL22/RPL22L1/MDM4介导的非经典核糖体毒性应激通路。该研究首次发现核糖体蛋白RPL22作为剪接主调控因子，协调rRNA合成与剪接重编程，为Pol I靶向治疗及免疫检查点抑制剂响应机制提供了新见解。

　　

这项突破性研究揭示了核糖体生物发生与剪接调控的隐秘联系。当特异性抑制RNA聚合酶I(Pol I)时，癌细胞中意外激活了由核糖体蛋白RPL22主导的双重调控网络。通过整合多组学分析和药物敏感性数据，研究者发现RPL22不仅直接结合28S rRNA，还能像"分子交通警察"般驻留在mRNA剪接位点，动态调控其同源蛋白RPL22L1和抑癌蛋白p53的负调节因子MDM4的剪接模式。

深度RNA互作组图谱显示，RPL22/RPL22L1如同"RNA磁铁"般捕获数百种mRNA。当Pol I活性受抑时，28S rRNA的急剧减少引发RPL22的"岗位调动"，导致全基因组范围的剪接重编程。特别值得注意的是，在结肠癌、胃癌等错配修复缺陷型肿瘤中，RPL22的移码突变使癌细胞对Pol I抑制剂异常敏感——这好比暴露了癌细胞的"阿喀琉斯之踵"。

研究还捕捉到令人惊讶的现象：抑制rRNA合成会显著改变肿瘤相关抗原的剪接模式，这为理解免疫检查点抑制剂疗效差异提供了新视角。该发现不仅描绘了RPL22作为"双面特工"（既是核糖体组分又是剪接调控因子）的分子肖像，更为开发针对核糖体生物发生-剪接轴(ribosome biogenesis-splicing axis)的联合治疗策略奠定了理论基础。