CCL8在病理学中的多面角色：从免疫调控到疾病治疗的分子机制与临床潜力

为解决CCL8在感染性疾病、自身免疫病、肿瘤微环境重塑等病理过程中的调控机制问题，研究人员系统综述了CCL8的受体信号通路、缺氧诱导特性及其在HIV、结核、乳腺癌等疾病中的双重作用。研究发现CCL8通过CCR1/CCR5等受体激活PI3K/Akt和MAPK通路，既可促进免疫防御又可加剧病理损伤，其缺氧响应特性与肿瘤转移、子痫前期密切相关。该研究为开发CCL8靶向疗法（如抗体药物和细胞毒性类似物）提供了理论依据，对精准医疗具有重要指导意义。

　　

在生命科学和医学研究领域，趋化因子CCL8（又称单核细胞趋化蛋白-2）如同一个神秘的"交通指挥官"，通过调控免疫细胞的迁移参与多种疾病进程。然而这个关键分子却展现出令人困惑的双重人格：在HIV感染中既能阻断病毒入侵又可能扩大感染靶细胞池；在乳腺癌中高表达对ER阳性和阴性患者竟呈现完全相反的预后预测价值；在缺氧的肿瘤微环境里更化身"帮凶"促进免疫逃逸。这种复杂特性使得CCL8成为疾病治疗中令人又爱又恨的靶点，也凸显了系统解析其作用机制的紧迫性。

为破解这一科学难题，研究人员在《Cellular Signalling》发表了权威综述。研究通过整合基因组学、蛋白质结构分析和临床队列数据，结合小鼠模型和细胞实验，首次系统描绘了CCL8的多维调控网络。关键技术包括：基于Kaplan-Meier生存分析的临床预后评估、缺氧诱导实验（1% O₂
）、GPCR信号通路检测（涵盖PI3Kγ-Akt-mTORC1和Ras-Raf-MEK-ERK级联）、以及转基因动物模型（如CCL8敲除小鼠）。

研究结果揭示：

1. 分子特性方面：CCL8基因位于17q11.2染色体簇，其蛋白通过4个保守半胱氨酸形成特征性β片层结构，特异性激活CCR1/CCR2b/CCR5等受体。
2. 感染性疾病中：在结核病患者的肺泡灌洗液中，CCL8水平升高28.61 pg/mL即预示不良预后（P=0.012），通过招募CCR5⁺
   CD8⁺
   T细胞加剧组织损伤。
3. 肿瘤微环境调控：缺氧通过HIF-1α-ZEB1轴使CCL8表达提升9倍（p=0.026），驱动M2型巨噬细胞极化形成免疫抑制生态位。
4. 乳腺癌双刃剑效应：ER阳性患者高CCL8组死亡风险增加20%（HR=1.2），而ER阴性组却降低34%（HR=0.66），揭示受体状态决定功能走向。
5. 治疗策略突破：双特异性抗体靶向CCL8受体与CTLA-4可选择性清除肿瘤浸润Treg细胞，在动物模型中使转移灶减少72%。

这项研究的意义在于：首次建立CCL8"功能图谱"，阐明其从基础结构到临床转化的完整链条。特别揭示缺氧微环境通过表观遗传重编程（如ZEB1介导）塑造CCL8的病理功能，为开发针对肿瘤、子痫前期等缺氧相关疾病的靶向疗法指明方向。提出的"受体背景决定论"（如ER状态影响乳腺癌预后）为精准医疗提供新范式，而创新的细胞毒性CCL8类似物（如白喉毒素偶联体）则开辟了"以彼之道还施彼身"的治疗新思路。这些发现不仅推动了对免疫微环境认知的革新，更为开发下一代免疫调节剂奠定了分子基础。