GALNT6双重调控STING先天免疫信号与PD-L1表达促进胰腺导管腺癌免疫逃逸的机制研究

本研究针对胰腺导管腺癌（PDAC）免疫治疗响应率低的难题，揭示了糖基转移酶GALNT6通过双重机制——抑制STING信号通路（降低IFN-β和趋化因子分泌）和稳定PD-L1蛋白——驱动免疫逃逸。创新性发现O-糖基化抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂的协同效应，为PDAC联合免疫治疗提供新靶点。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）被称为"癌中之王"，其五年生存率不足10%，免疫治疗几乎全线溃败。这种困境源于PDAC独特的"冷肿瘤"特性——致密的纤维化间质、稀少的杀伤性T细胞浸润和充斥的免疫抑制细胞。更令人困惑的是，尽管STING信号通路（干扰素基因刺激因子）作为机体感知肿瘤DNA的核心警报系统，理论上应激活抗肿瘤免疫，但在PDAC中却异常沉默。与此同时，免疫检查点PD-L1的异常高表达也加剧了免疫逃逸。这些现象暗示：PDAC可能存在着尚未揭示的"免疫刹车"双重机制。

温州医科大学的研究团队将目光投向糖基化修饰——这种在癌细胞中普遍异常的蛋白质翻译后修饰。他们发现，糖基转移酶GALNT6在PDAC中显著高表达，且与晚期分期正相关。通过整合TCGA/GTEx数据库分析、免疫细胞浸润评估、体外共培养实验和小鼠模型，团队揭示GALNT6如同"免疫系统的双面间谍"：一方面，它通过O-糖基化将STING"禁锢"在内质网，阻断其向高尔基体的转运，并以不依赖cGAS的方式加速STING降解，导致干扰素β（IFN-β）和趋化因子CCL5/CXCL10分泌锐减，最终抑制CD8⁺
T细胞和巨噬细胞的肿瘤浸润；另一方面，GALNT6通过糖基化修饰保护PD-L1免受泛素-蛋白酶体降解，使其在肿瘤细胞表面持续"武装"。这种双重作用共同构筑了PDAC的免疫豁免堡垒。

关键技术包括：TCGA/GTEx数据库的生物信息学分析、免疫细胞浸润评分（ESTIMATE算法）、GALNT6基因敲降实验、STING亚细胞定位追踪（免疫荧光）、PD-L1蛋白稳定性检测（环己酰亚胺追踪）以及O-糖基化抑制剂（benzyl-α-GalNAc）与PD-1抗体的联合治疗小鼠模型。

【GALNT6关联肿瘤发展与PAAD免疫浸润】
生物信息学显示GALNT6在18种癌症中高表达，PDAC晚期阶段尤为显著。虽然与患者总生存无统计学关联，但其表达与CD8⁺
T细胞、M1巨噬细胞浸润呈显著负相关，提示免疫抑制特性。

【GALNT6抑制STING介导的先天免疫】
机制研究表明，GALNT6通过O-糖基化修饰STING的N¹⁰⁹
位点，阻碍STING从内质网向高尔基体的转运。这种修饰不依赖DNA传感器cGAS，却通过K48连接的多聚泛素化途径促进STING降解，导致下游IFN-β产量下降70%。

【GALNT6稳定PD-L1蛋白】
质谱分析发现PD-L1的T¹⁸⁰
/S¹⁸⁴
位点被GALNT6糖基化。该修饰阻断E3连接酶FBXW7对PD-L1的识别，使其半衰期延长3倍，增强肿瘤细胞的免疫检查点"防御工事"。

【联合治疗策略】
在PDAC小鼠模型中，O-糖基化抑制剂与PD-1抗体联用使肿瘤体积缩小58%，显著高于单药组（20%）。流式检测显示联合组肿瘤内CD8⁺
IFN-γ⁺
T细胞比例提升4倍，M1/M2巨噬细胞比值逆转。

这项发表于《Cellular Signalling》的研究首次阐明GALNT6通过"先天-获得性免疫双通路"调控PDAC免疫逃逸的完整机制。其临床意义在于：①揭示糖基化修饰对STING信号的全新调控方式，解释了PDAC对STING激动剂耐药的原因；②提出"糖基化-PD-L1"轴可作为预测PDAC免疫治疗响应的生物标志物；③设计的联合治疗方案已申请专利，为突破PDAC免疫治疗瓶颈提供转化路径。正如讨论所述，针对肿瘤特异性糖基化靶点的药物开发，或将开启"糖免疫治疗"的新纪元。