综述：钯催化雌酮的交叉偶联反应

《Steroids》：Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of estrone

这篇综述系统总结了钯催化雌酮（Estrone）交叉偶联反应的研究进展，涵盖Sonogashira、Suzuki-Miyaura和Heck等反应在雌酮C-2/C-3/C-4位及16-亚甲基位的修饰应用，揭示了所得衍生物作为碱性磷酸酶（TNAP/IAP）抑制剂和抗增殖剂的潜力，为甾体药物开发提供了新策略。

　　

钯催化雌酮交叉偶联反应的化学与生物学探索

引言

雌酮作为天然雌激素的核心骨架，其结构修饰一直是药物化学的研究热点。钯催化交叉偶联反应为雌酮衍生物的定向合成提供了高效工具，特别是对苯环区域（C-2/C-3/C-4）和16-亚甲基位的功能化，可构建传统方法难以获得的复杂甾体分子。

炔基化雌酮的合成与应用

3-炔基雌酮的构建
雌酮（1a）经三氟甲磺酸酯化后，通过Sonogashira反应与炔烃偶联，高效合成3-炔基-3-脱氧雌酮（2a-i）。其中，三甲基硅基炔烃衍生物（2f）收率最高（92%），而氰基炔烃因电子效应导致反应失败。氧化炔基产物可进一步转化为1,2-二酮（3a-d），并与邻苯二胺环化生成喹喔啉（4a-d）。值得注意的是，化合物2i（三氟甲基苯基衍生物）对组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）的抑制活性（IC₅₀
0.32 μM）优于对照药左旋咪唑，分子对接显示其与His454和Arg335形成氢键。

13α-雌酮的2/4位炔基化
13α-构型显著影响生物活性。通过碘化13α-雌酮（5a-d）的Sonogashira反应，可选择性获得2-或4-炔基化产物（6a-j/7a-j）。4-甲氧基苯基衍生物（6h/7h）经钯催化环化生成苯并呋喃（8a-b），拓展了结构多样性。

芳基化雌酮的突破

2/4-二芳基雌酮的模块化合成
N-溴代丁二酰亚胺（NBS）选择性溴化雌酮苯环，生成4-溴（5e）、2-溴（5f）或2,4-二溴（5g）雌酮。Suzuki-Miyaura反应中，RuPhos配体的使用解决了C-4位空间位阻导致的低反应性，高效构建2,4-二芳基雌酮（11a-o）。其中，2-氟苯基衍生物（11j）在碱性条件下发生分子内S_N
Ar反应，区域选择性地生成二苯并呋喃（12b）。

3,4-二芳基雌酮的阶梯式合成
4-溴雌酮三氟甲磺酸酯（15）与芳基硼酸分步偶联，可精确引入不同芳基（17a-g vs 18a-d）。而双三氟甲磺酸酯（20）的化学选择性偶联则生成17-芳基-1,3,5,16-雌四烯（21a-i），进一步衍生化获得3,17-二芳基产物（22a-b）。

16-亚甲基雌酮的多样化修饰

Heck与Suzuki反应的对比
3-甲氧基雌酮（23）经甲醛缩合生成16-亚甲基中间体（25），Heck反应与芳溴化物偶联获得16-芳亚甲基衍生物（26a-p），但电子贫乏芳溴（如对三氟甲基苯溴）收率较低（35%）。而通过三氟甲磺酸酯（27）的Suzuki反应，相同底物收率提升至82%，且耐受邻位取代芳基（如2,6-二甲苯基，51%）。

16-炔亚甲基衍生物的构建
XPhos配体促进的Sonogashira反应高效合成16-炔亚甲基雌酮（28a-j），苯乙炔衍生物（28a）收率达91%。该策略为引入线性或支链炔基提供了普适性方案。

生物活性与展望

雌酮衍生物在疾病治疗中展现出多重潜力：

• 碱性磷酸酶抑制：3-炔基雌酮（如2i）和喹喔啉（4a）对TNAP/IAP的双重抑制活性为代谢性疾病提供新靶点。
• 抗肿瘤应用：13α-2/4-芳基雌酮（如9n-s）对妇科肿瘤细胞（MCF-7、A2780）的增殖抑制活性与顺铂相当，构效关系表明C-4芳基化增强活性。
• 脂酶抑制：4-芳基雌酮（9e，IC₅₀
  0.82 μM）与对照药奥利司他活性接近，而二芳基衍生物（11e）活性骤降，提示单芳基化更有利。

这些成果不仅丰富了甾体化学工具箱，也为激素相关疾病和癌症的精准治疗开辟了新路径。