Venetoclax联合Obinutuzumab治疗合并Brugada综合征的慢性淋巴细胞白血病患者：心脏安全性管理与临床启示

本文报道一例60岁合并Brugada综合征（BS）的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，在规避BTK抑制剂心脏风险后，采用Venetoclax（BCL-2抑制剂）联合Obinutuzumab（抗CD20单抗）治疗的全程管理。研究首次揭示Obinutuzumab输注反应可诱发BS心电图动态改变（2型转为1型），通过电解质纠正等支持措施实现ECG复常，最终患者达完全缓解（CR）且未检出微小残留病（MRD）。该案例为BS合并CLL患者的靶向治疗选择提供了重要循证依据，强调心脏监测与风险预判的关键作用。

　　

Abstract

Brugada综合征（BS）作为一种遗传性心律失常疾病，其与慢性淋巴细胞白血病（CLL）的共病管理面临严峻挑战。尽管BTK抑制剂（如伊布替尼）已知与室性心律失常相关，但Venetoclax（BCL-2抑制剂）与Obinutuzumab（抗CD20单抗）在BS患者中的心脏安全性数据匮乏。本案例中，基线携带2型Brugada心电图（"马鞍型"ST段抬高）的CLL患者，因规避BTK抑制剂心脏风险而选择Venetoclax-Obinutuzumab联合方案。首剂Obinutuzumab输注期间出现低血压、低钾血症（2.5 mg/dL）及短暂性1型Brugada心电图改变（"穹隆型"），经电解质纠正后ECG恢复正常。Venetoclax耐受性良好，最终患者实现完全缓解且MRD阴性。该案例凸显BS患者接受靶向治疗时心脏监测的必要性，并为BTK抑制剂禁忌患者提供了替代方案。

Introduction

CLL靶向治疗时代，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂Venetoclax及抗CD20单抗Obinutuzumab显著改善预后，但其在BS患者中的心脏安全性证据有限。BS特征性右胸导联ST段抬高可因钠通道阻滞剂（如化疗药物）恶化，增加致死性心律失常风险。本案例通过动态ECG监测，探讨Venetoclax-Obinutuzumab治疗BS合并CLL患者的心脏风险管控策略。

Case presentation

2022年12月，60岁男性CLL患者（IGHV突变型，TP53野生型）因腹部巨大包块（19×11 cm）需治疗。既往2010年心电图显示非诊断性2型Brugada模式（V2导联马鞍型ST段抬高2.5 mm）。规避BTK抑制剂（与室性心律失常/猝死相关）后，选择Venetoclax-Obinutuzumab方案。首剂Obinutuzumab输注后发生输注反应（IRR），伴发热诱发1型Brugada心电图改变（V2导联穹隆型ST段抬高3 mm），经补钾、退热后恢复2型模式。Venetoclax（400 mg/日）治疗期间未再出现心电图异常，最终获得CR伴uMRD。

Discussion

BS的遗传基础与治疗矛盾：SCN5A基因突变导致的钠通道功能障碍是BS核心机制，这使得CLL治疗选择尤为棘手。BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼）通过PI3K-AKT通路脱靶效应增加钙通道干扰风险，而Venetoclax虽无直接致心律失常作用，但需警惕肿瘤溶解综合征（TLS）引发的电解质紊乱。

Obinutuzumab的间接风险：发热作为IRR主要表现，可通过体温敏感性钠通道恶化BS心电图表现。本案例中动态ECG变化证实了这种关联性，建议初始输注时住院监测，并持续48小时乙酰氨基酚预防发热。

风险管控策略：对于高BS风险患者，推荐：（1）住院环境下启动Obinutuzumab；（2）Venetoclax剂量爬坡期密切监测电解质；（3）优先选择乙酰氨基酚而非NSAIDs退热；（4）仅对明确室性心律失常者植入ICD。

临床启示：Venetoclax-Obinutuzumab组合在BS患者中展现可控心脏风险，但需建立多学科协作（血液科-心内科）的个体化监测体系。未来需扩大样本验证该方案安全性，并探索BS特异性生物标志物指导治疗决策。