综述：CAR-T细胞疗法相关细胞因子释放综合征、神经毒性和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的最新发病机制及管理策略

这篇综述全面总结了CAR-T细胞疗法相关毒性（CRS、ICANS和HLH）的最新研究进展，重点阐述了细胞因子风暴（如IL-6、IL-1β、IFN-γ、GM-CSF）的分子机制及靶向干预策略（如托珠单抗、阿那白滞素、鲁索替尼），为优化临床管理提供了循证依据。

　　

发病机制篇：解码CAR-T疗法的"双刃剑"效应

细胞因子风暴的三重奏

当CAR-T细胞识别肿瘤抗原后，免疫系统上演了一场"过激反应"：

• IL-6通过经典信号传导（膜结合受体）和反式信号传导（可溶性受体）双重途径激活炎症级联，巨噬细胞是其主要来源。
• IL-1β通过NLRP3炎症小体激活，驱动NF-κB和MAPK通路形成"炎症正反馈环"，临床数据显示阿那白滞素可阻断该通路。
• IFN-γ通过JAK-STAT通路激活M1型巨噬细胞，小鼠模型中抗IFN-γ单抗（如emapalumab）显著改善生存率。

神经毒性的"城门失守"理论

ICANS的核心在于血脑屏障（BBB）破坏：

• 血管内皮生长因子（VEGF）和血管性血友病因子（vWF）升高导致紧密连接解体
• 星形胶质细胞功能障碍使IL-6在脑脊液中浓度可达血清的100倍
• 周细胞异常收缩加剧血管渗漏，CD19⁺脑膜细胞成为意外靶点

HLH的死亡螺旋

32.7%的CAR-T患者出现HLH样症状，其特征性改变包括：

• 血清铁蛋白>10,000 μg/L伴三系减少
• IFN-γ/IL-18比值异常升高
• NK细胞穿孔素-颗粒酶通路缺陷

临床应对篇：精准狙击细胞因子风暴

分级干预策略

• CRS：托珠单抗（8mg/kg）联合甲强龙（2mg/kg）可使G3以上CRS缓解率达74%
• ICANS：地塞米松鞘内注射（10mg/次）较全身用药缩短神经症状持续时间约48小时
• HLH：DEP方案（依托泊苷100mg/m²+地塞米松10mg/m²）使重症患者28天生存率提升至62%

创新疗法涌现

• "细胞因子海绵"：负载IL-6抗体的温敏水凝胶皮下植入，动物模型显示可吸附80%循环IL-6
• 代谢调控：美托洛尔通过抑制eEF2K延长因子降低单核细胞IL-6翻译效率
• 基因改造CAR-T：敲除GM-CSF基因的CD19-CAR-T使神经毒性发生率从64%降至9%

未来展望：平衡疗效与安全的艺术

最新临床前研究显示，携带IL-1Ra分泌元件的第四代CAR-T在保持抗肿瘤活性同时，将CRS相关死亡率降低90%。而基于Ang-2/Tie2生物标志物的动态监测体系，有望实现毒性反应的超早期预警。这些突破标志着CAR-T疗法正从"野蛮生长"迈向精准调控的新纪元。