多基因分子特征预测真性红细胞增多症患者血液学演变的临床价值

法国骨髓增殖性肿瘤研究组(FIM)通过439例真性红细胞增多症(PV)患者的高通量测序，首次定义了包含SRSF2/IDH1/2/EZH2/NFE2突变、拷贝数变异(CNV)及多重突变的PV-HMR分子标签。该三层次基因组分类系统可独立预测总体生存(OS)和转化无生存(TFS)，在外部验证队列中显著优于现有评分系统，为PV精准分层治疗提供新依据。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)因其复杂的分子机制和异质性临床进程备受关注。作为MPN的主要亚型，真性红细胞增多症(PV)虽被视为惰性疾病，但约54%的年轻患者最终会进展为继发性骨髓纤维化(SMF)或急性白血病(sAML)，成为主要死因。尽管JAK2V617F突变作为驱动突变已被充分认识，但传统预后模型如IWG-PV和MIPSS-PV评分仍依赖临床参数，对血液学转化的预测能力有限。这种临床困境呼唤更精准的分子标志物体系。

法国骨髓增殖性肿瘤研究组(FIM)通过全国多中心合作，对439例PV患者进行36个髓系肿瘤相关基因的靶向测序，构建了迄今最大规模的PV分子图谱。研究采用贝叶斯网络分析揭示突变关联规律，并通过多状态模型整合基因组与临床数据，最终开发出具有临床转化价值的分子预后系统。该成果发表于血液学顶级期刊《Leukemia》。

关键技术方法包括：1) 从15个法国医疗中心收集471例PV患者外周血DNA建立队列；2) 定制panel覆盖36个髓系肿瘤基因的全外显子及9个染色体区域的拷贝数变异(CNV)；3) 使用贝叶斯网络和层次聚类分析突变共现模式；4) 通过多状态模型评估基因组分类对OS/TFS的独立预测价值；5) 在Grinfeld等(316例)和圣路易医院(365例)两个外部队列验证。

分子景观揭示PV突变网络
测序数据显示53.3%患者存在≥1个非JAK2突变，22.7%携带≥2个突变。TET2、DNMT3A和ASXL1("DTA"突变)最常见，但ASXL1突变82%伴随其他表观调控因子突变。贝叶斯网络发现SRSF2-IDH1/2-CBL和TET2-EZH2等特征性共现模块，为风险分层奠定基础。

PV特异性高危分子标签
研究首次定义PV-HMR标准：①SRSF2/IDH1/2/EZH2/NFE2单突变；②≥2个非驱动突变；③非9p CNV。该组患者5年转化风险达28.3%(vs 低危组4.1%)，死亡风险增加1.92倍。值得注意的是，孤立ASXL1突变不具预后意义，颠覆了其在原发性骨髓纤维化(PMF)中的认知。

三层次基因组分类系统
创新性提出：1)高危组(PV-HMR)；2)中危组(孤立TET2突变且VAF≥5%)；3)低危组(其他)。在多变量分析中，该模型预测10年血液学转化的AUC达0.794，显著优于MIPSS-PV(0.636)。在外部验证中，高危组转化风险持续保持5-8倍升高。

临床转化价值
该研究突破性地证明分子特征可独立预测PV转化风险：①SRSF2突变携带者转化风险最高(HR=8.60)；②突变负荷≥2个是独立危险因素；③首次将NFE2突变纳入预后体系。这些发现为PV患者早期干预策略制定提供了分子依据，尤其对年轻高危患者的治疗选择具有指导意义。研究者建议将基因组分类整合至现有评分系统，并探索JAK抑制剂等靶向治疗在高危组的应用价值。

这项研究通过大规模基因组分析重新定义了PV的分子预后框架，其建立的PV-HMR标准将推动MPN诊疗进入更精准的时代。未来需在前瞻性临床试验中验证该模型对治疗决策的指导作用，并探索突变时序与克隆演化在疾病进展中的生物学机制。