综述：连接蛋白43在心肌缺血-再灌注损伤中的作用

（推荐语）本综述系统阐述了连接蛋白43（Cx43）在心肌缺血-再灌注损伤中的三重作用：通过缝隙连接通道（GJCs）传播钠离子损伤、缺血条件下未配对半通道（hemichannels）加剧钙超载及线粒体Cx43调控反向电子传递（RET）影响氧化应激，揭示了其作为治疗靶点的双面性。

　　

连接蛋白43（Cx43）的多重角色
作为心室心肌中主要的连接蛋白亚型，Cx43在心肌缺血-再灌注损伤中展现出复杂的调控机制。其作用可归纳为三个关键层面：细胞间通讯、膜通道病理及线粒体功能调控。

缝隙连接通道的“双刃剑”效应
Cx43构成的缝隙连接通道（GJCs）在再灌注期间成为细胞损伤扩散的“高速公路”。实验证据表明，损伤心肌细胞通过GJCs向存活细胞传递钠离子，导致电活动紊乱和继发性死亡。这一过程解释了为何局部缺血常引发周边心肌的连锁损伤。

半通道的“失控”破坏
缺血条件下，未配对的Cx43半通道呈现过度激活状态。这些独立运作的通道如同“漏水的闸门”，持续释放ATP、谷胱甘肽等代谢物，同时引起钙离子（Ca²⁺）内流和膜电位震荡。值得注意的是，钙超载可直接激活凋亡通路，而代谢物流失则削弱细胞的能量储备能力。

线粒体Cx43的氧化应激调控
最新研究发现，定位于线粒体内膜的Cx43通过调控电子传递链（ETC）复合体I的反向电子传递（RET），影响活性氧（ROS）的生成量。当RET增强时，超氧化物（O₂^-）爆发性产生，引发氧化应激级联反应。这一机制为解释再灌注时线粒体功能崩溃提供了新视角。

治疗策略的辩证思考
尽管抑制Cx43可减轻再灌注损伤，但需警惕其对缺血预适应的干扰。研究表明，预处理保护作用部分依赖Cx43的短暂激活。未来药物开发或需针对不同亚细胞定位的Cx43设计时空特异性调节剂，例如靶向半通道而保留GJCs功能的化合物。

未解之谜与展望
线粒体Cx43的转运机制、RET调控的分子细节，以及Cx43磷酸化修饰在损伤中的动态变化，仍是亟待探索的领域。解决这些问题将推动心肌保护策略的精准化发展。