慢性肾脏病中肌酐通过肌酸和无效肌酸循环（FCC）促进脂肪组织消耗的机制研究

本研究针对慢性肾脏病（CKD）患者常见的恶病质（cachexia）问题，揭示了血清肌酐通过转化为肌酸激活无效肌酸循环（FCC），导致脂肪组织能量耗竭的关键机制。研究人员通过小鼠模型（UUO和IRI）和临床队列（206例患者）证实，肌酐水平与脂肪消耗呈负相关，而抑制肌酸积累（β-GPA）可缓解组织消耗。该发现为CKD恶病质提供了新的治疗靶点（TNAP抑制剂SBI-425），发表于《Molecular Metabolism》。

　　

慢性肾脏病（CKD）患者常伴随严重的代谢紊乱，其中恶病质（cachexia）导致的脂肪和肌肉消耗是影响预后的关键因素。尽管已知能量代谢异常是核心机制，但具体分子通路尚未明确。肌酐作为CKD的标志性代谢废物，其病理作用长期被忽视。有趣的是，肌酐是肌酸代谢的终产物，而肌酸循环（creatine cycle）在能量缓冲中起重要作用。近年发现，脂肪细胞中存在“无效肌酸循环（futile creatine cycle, FCC）”——一种持续消耗ATP的代谢旁路，但其在CKD中的作用仍是空白。

为探索这一科学问题，研究人员建立了两种CKD小鼠模型（单侧输尿管梗阻UUO和肾缺血再灌注IRI），并收集206例患者临床数据。通过同位素标记（D₃-肌酐）示踪、细胞耗氧量检测和基因表达分析，首次证实：CKD中积累的血清肌酐可被脂肪细胞摄取并转化为肌酸，进而激活FCC相关基因（如TNAP），导致线粒体氧消耗增加和ATP浪费。动物实验中，腹腔注射肌酐直接加剧脂肪消耗，而用肌酸类似物β-GPA阻断肌酸转运则显著缓解症状。临床数据进一步显示，患者血清肌酐水平与脂肪量呈显著负相关。

关键实验技术

1. CKD小鼠模型构建（UUO和IRI）
2. 稳定同位素标记质谱（D₃-肌酐示踪）
3. Seahorse线粒体压力测试（氧消耗率OCR）
4. FCC通路抑制剂干预（TNAP抑制剂SBI-425）
5. 临床队列分析（206例患者血清肌酐与体成分关联）

研究结果

1. Abstract/Objective：明确CKD恶病质与FCC的关联，提出肌酐可能通过肌酸代谢参与脂肪消耗的假说。
2. Methods：通过同位素示踪证实肌酐可转化为细胞内肌酸；β-GPA和SBI-425分别阻断肌酸积累和FCC活性。
3. Results：
   • CKD小鼠血清肌酐升高伴随脂肪组织减少；
   • 体外实验显示肌酐处理使脂肪细胞OCR提升30%，FCC基因表达上调；
   • 人体数据验证血清肌酐与脂肪量负相关（p<0.01）。

结论与意义
该研究首次阐明肌酐通过“肌酸-FCC”轴驱动脂肪消耗的分子机制，突破传统认知中肌酐仅作为代谢废物的观点。临床相关性分析为CKD恶病质诊断提供新指标（血清肌酐/脂肪比值），而针对TNAP的抑制剂（如SBI-425）和肌酸转运阻断剂（β-GPA）展现出治疗潜力。研究发表于代谢领域顶刊《Molecular Metabolism》，为理解CKD全身性能量代谢紊乱开辟了新视角。