靶向PTEN去neddylation化逆转乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药：AP-1/JUND-ITCH轴与炎症微环境调控新机制

研究人员发现PTEN蛋白的neddylation修饰通过激活PI3K/Akt通路和AP-1转录因子，导致luminal型乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂palbociclib产生耐药性。该研究揭示JUND稳定性受ITCH介导的泛素化调控被破坏是关键机制，并鉴定出中药成分Echinacoside可通过阻断XIAP介导的PTEN neddylation逆转耐药，为克服靶向治疗耐药提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，恢复抑癌机制正成为突破耐药瓶颈的新方向。作为PI3K/Akt信号通路的关键负调控因子，PTEN蛋白的neddylation修饰（一种类泛素化修饰）竟成为乳腺癌耐药的"帮凶"。最新研究显示，PTEN的neddylation修饰水平升高与luminal亚型乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂palbociclib的耐药显著相关。

分子机制上，neddylation修饰不仅激活了经典的PI3K/Akt通路，更意外地"点亮"了AP-1转录因子家族。具体而言，修饰后的PTEN会干扰E3泛素连接酶ITCH与转录因子JUND（AP-1复合物成员）的结合，使JUND逃脱泛素-蛋白酶体降解途径而稳定存在。这些"长寿"的JUND分子随后触发细胞因子和趋化因子风暴，营造出促肿瘤的炎症微环境，为耐药提供温床。

研究团队从天然化合物库中筛选出Echinacoside，这个来自传统中药的活性成分能精准破坏PTEN与neddylation E3连接酶XIAP的相互作用。动物实验证实，Echinacoside与palbociclib联用可显著克服耐药性。该发现不仅揭示了PTEN翻译后修饰调控的新维度，更为临床逆转靶向治疗耐药提供了可药物化的新靶点。