HSV-1通过劫持转录机器重塑宿主染色质三维结构的分子机制解析

本研究揭示了单纯疱疹病毒1型(HSV-1)在裂解感染过程中通过劫持宿主RNA聚合酶II(RNAP II)和拓扑异构酶I(TOP1)引发宿主染色质大规模压缩的分子机制。研究人员结合超分辨成像和染色体构象捕获技术，发现病毒基因组与宿主活性染色质区特异性互作，并鉴定出TOP1抑制剂可完全阻断病毒感染。该研究为抗病毒策略开发提供了新靶点，同时阐明了转录活性在染色质架构调控中的核心作用。

　　

在生命科学领域，病毒与宿主染色质的相互作用一直是前沿研究热点。单纯疱疹病毒1型(HSV-1)作为典型DNA病毒，其裂解感染会导致宿主基因组发生戏剧性结构重组，但这一过程中染色质三维架构的动态变化规律及其调控机制长期未明。传统观点认为病毒主要通过表观遗传修饰操纵宿主细胞，然而最新研究发现，HSV-1感染引发的宿主染色质大规模压缩现象无法仅用组蛋白修饰变化来解释，暗示存在更本质的调控机制。

为破解这一科学难题，广州再生医学与健康广东省实验室等机构的研究团队在《Nature Communications》发表了突破性研究成果。通过创新性地整合超分辨显微镜技术(STORM/OligoSTORM)和高通量染色体构象捕获(Hi-C)方法，首次在纳米尺度和全基因组水平系统揭示了HSV-1重塑宿主染色质结构的分子图谱。

研究采用多模态技术策略：利用5-乙炔基-2'-脱氧胞苷(EdC)标记技术实现宿主/病毒DNA的特异性示踪；通过单分子定位显微镜(STORM-PAINT)解析RNAP II phSer5（RNA聚合酶II Ser5磷酸化形式）和黏连蛋白(SMC3)的空间分布；结合Hi-C技术绘制染色质互作网络；采用β-拉帕醌(β-lap)进行TOP1功能抑制实验。

人类染色质经历高度压缩而不伴随表观遗传改变
研究发现HSV-1感染后1-8小时内，宿主DNA逐渐压缩至核边缘形成宿主区室(HC)，同时核内出现无DNA的病毒复制区室(VRC)。超分辨成像显示组蛋白H3与DNA始终保持共定位，但异染色质标记(H3K27me3/H3K9me3)和活性标记(H3K9ac)未发生全局改变，说明压缩机制独立于表观调控。

RNAP II phSer5从HC向VRC的转移是染色质压缩关键
STORM-PAINT显示72%的RNAP II phSer5在感染晚期被劫持至VRC，与病毒DNA形成40-60nm的紧密复合物。使用ICP4蛋白缺陷株(n12突变体)证实病毒依赖ICP4完成转录机器劫持，该过程与化学抑制剂放线菌素D诱导的染色质压缩表型高度相似。

黏连蛋白部分转移并与病毒基因组特异性结合
约60%的黏连蛋白亚基SMC3在感染晚期定位于VRC，与病毒DNA形成15-25nm的紧密互作。值得注意的是，仅23%的病毒DNA与SMC3结合，提示黏连蛋白在病毒基因组组织中有选择性功能。

宿主-病毒基因组互作重编程转录活性
Hi-C分析显示尽管拓扑关联域(TAD)和染色质环发生重组，A/B区室特征保持稳定。病毒基因组优先与宿主A区室（活性染色质）互作，特别是富含上调基因（如核RNA输出因子NXF1）的区域。这些接触区域还伴随新染色质环的形成。

TOP1抑制完全阻断病毒感染进程
研究发现TOP1与RNAP II同步被劫持至VRC。β-拉帕醌处理不仅阻止TOP1/RNAP II的核内重分布，还能完全抑制病毒立即早期基因(IE)表达和复制，证实TOP1是HSV-1生命周期中的关键宿主因子。

这项研究建立了"转录机器劫持-染色质压缩-基因组互作重编程"的级联调控模型，为理解病毒操控宿主细胞的机制提供了新范式。发现TOP1抑制剂可阻断病毒感染，为抗疱疹药物开发开辟了新途径。从更广泛的科学意义看，该研究证实转录活性（而非仅表观修饰）是染色质三维架构的核心决定因素，为真核基因组组织原理提供了重要补充。

研究还留下若干待解问题：病毒基因组与宿主特定区域互作的选择性机制、黏连蛋白在病毒DNA组织中的精确功能、以及潜伏感染期染色质状态转变规律等，都将成为未来研究的重要方向。这些发现不仅对疱疹病毒研究领域具有革新意义，也为其他核复制病毒的干预策略提供了理论借鉴。