EGFR导向的KRASG12V突变选择性siRNA抑制剂EFTX-G12V在多种癌症模型中的显著抗肿瘤效应

这篇研究报道了一种靶向EGFR的KRASG12V突变选择性siRNA抑制剂（EFTX-G12V），通过化学修饰和GE11C肽配体递送系统，实现了对KRASG12V的高效特异性沉默，并在肺癌、结肠癌和胰腺癌模型中显示出优于pan-KRAS siRNA的抗肿瘤活性。该研究为KRASG12V突变癌症提供了首个直接靶向治疗方案，同时揭示了突变选择性RNAi在抑制肿瘤血管生成和免疫微环境调控中的独特优势。

　　

EGFR导向的KRAS^G12V选择性RNAi治疗突破

研究背景
KRAS突变在25%的人类癌症中起关键驱动作用，其中KRAS^G12V是第二常见的突变亚型（占所有KRAS突变的23%）。尽管针对KRAS^G12C的小分子抑制剂已获批临床，但KRAS^G12V因其独特的GTP酶动力学特征，长期以来被认为是"不可成药"靶点。

技术突破
研究团队通过以下创新解决了这一难题：

1. 设计完全化学修饰的siRNA（含2'-氟和2'-O-甲基核糖修饰及硫代磷酸酯骨架），使体外半衰期延长至79°C
2. 利用GE11C肽（YHWYGYTPQNVIC）与EGFR结合实现肿瘤靶向递送，单次给药后肿瘤摄取量达总剂量的6%
3. 通过单碱基差异识别（AS5位点A:U配对），实现KRAS^G12V mRNA特异性沉默（IC₅₀=0.41nM），同时完全保留野生型KRAS

作用机制验证
在A431同源模型中，EFTX-G12V表现出：

• 剂量依赖性KRAS^G12V蛋白沉默（10mg/kg组最大抑制85%）
• 持续96小时的pERK^T202/Y204信号抑制（>80%）
• 通过miRNAscope检测证实siRNA在肿瘤细胞中的特异性分布

临床前疗效
在多种PDX模型中观察到显著治疗效果：

• H727肺癌模型：每周两次给药使肿瘤生长抑制82%（vs pan-KRAS siRNA的60%）
• SKCO1结肠癌模型：联合西妥昔单抗使肿瘤消退率达77%
• 免疫健全MPK195模型：3天内诱导50%肿瘤消退，伴随CD8⁺T细胞浸润增加2.5倍

生物学新发现
RNA-seq和GSEA分析揭示：

1. 相比pan-KRAS siRNA，EFTX-G12V特异性抑制HIF1α和VEGFa信号通路，使肿瘤微血管密度降低37-59%
2. 保留野生型KRAS可防止EGFR-Y1068磷酸化反弹，这一发现解释了为何突变选择性治疗优于泛KRAS抑制
3. 在胰腺癌模型中，EFTX-G12V通过抑制YAP^S127磷酸化（55-82%）阻断替代激活通路

**安全性评估*