羟氯喹通过靶向EGFR/ERK/STAT3和AR/FOXO1/TRAIL通路调控大鼠良性前列腺增生进程的计算与体内研究

本研究针对当前良性前列腺增生(BPH)治疗药物非那雄胺(Fin)长期疗效有限的问题，探索了抗疟药羟氯喹(HCQ)单用或联用Fin对睾酮诱导的大鼠BPH模型的治疗潜力。研究人员通过体内实验结合计算模拟，发现HCQ能显著降低前列腺重量指数、性激素水平及炎症因子(IL-6/TNF-α/NF-κB)，并通过调控EGFR/ERK/STAT3和AR/FOXO1/TRAIL双重通路抑制增殖、促进凋亡。该研究为BPH提供了新型多靶点治疗策略，尤其HCQ与Fin联用展现协同效应(CI<1)，具有重要转化价值。

　　

良性前列腺增生(BPH)作为中老年男性高发疾病，全球60岁以上患者已达7900万例。当前一线药物5α-还原酶抑制剂虽能阻断睾酮向双氢睾酮(DHT)转化，但长期使用会导致性功能障碍等副作用，且存在疗效递减问题。更棘手的是，BPH的发病机制涉及AR信号异常、慢性炎症及凋亡失衡等多重因素，但现有治疗未能全面覆盖这些靶点。在此背景下，埃及Theodor Bilharz研究所领衔的研究团队将目光投向具有多重药理活性的抗疟老药羟氯喹(HCQ)——该药物已知能调控EGFR、STAT3等关键通路，但在BPH领域尚属空白。

研究人员通过28天睾酮诱导的大鼠BPH模型，系统评估了HCQ单用及联用Fin的治疗效果。实验采用Sprague-Dawley大鼠随机分为6组，通过前列腺重量指数、ELISA检测血清PSA/DHT、qRT-PCR分析基因表达、Western blot检测蛋白磷酸化等综合方法，结合分子对接验证药物-靶点相互作用。关键发现显示：HCQ治疗组前列腺重量降低180%，效果媲美Fin；更突出的是，联合治疗呈现显著协同效应(组合指数CI=0.8-0.1)，能同步抑制EGFR/ERK/STAT3促增殖通路和激活AR/FOXO1/TRAIL促凋亡通路。

分子机制层面，研究揭示了HCQ的多维作用：

1. 激素调控：将血清DHT和睾酮分别降低3.97倍和10倍，AR mRNA表达下调2.6倍；
2. 炎症抑制：关键促炎因子NF-κB、IL-6和TNF-α水平显著下降，STAT3磷酸化被抑制；
3. 凋亡激活：促凋亡因子Bax上调而抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-X_L下调，死亡受体DR4/DR5表达恢复；
4. 通路交互：计算生物学证实HCQ与AR、EGFR、ERK1/2等靶点结合能优于Fin（STAT3除外），STRING蛋白互作网络分析显示这些靶点存在高度关联性（聚类系数0.893）。

这项研究的突破性在于：首次阐明HCQ通过"双通路"调控治疗BPH的机制，其独特优势在于同时解决激素依赖、炎症微环境和细胞凋亡抵抗三大核心问题。尤其值得注意的是，HCQ作为临床常用药，安全性已获长期验证，与Fin联用可减少后者剂量从而降低性功能副作用风险。研究者特别强调，HCQ对精子活力无影响的特性（与Fin相反），使其成为年轻BPH患者的潜在优选方案。

该成果发表在《Scientific Reports》具有重要转化意义：一方面为BPH提供具多靶点优势的新治疗选择，另一方面展示了老药新用的成功范例。未来研究需进一步验证HCQ在临床BPH患者中的疗效，并探索其在前列腺癌预防中的潜在价值。