SLC26A4与KCTD7基因变异共现导致儿童综合征性听力损失伴肌阵挛癫痫的首例报道及其临床意义

本研究首次报道一例2岁伊朗男童同时携带SLC26A4（c.1337A>G，致病性）和KCTD7（c.766G>A，VUS）纯合变异，表现为综合征性听力损失与进行性肌阵挛癫痫（PME）的复杂表型。通过全外显子测序（WES）和临床随访，发现癫痫控制后听觉功能改善的独特现象，为多基因疾病相互作用机制提供了新线索，强调综合遗传评估对神经发育障碍诊疗的重要性。

　　

在遗传性疾病的广袤图谱中，综合征性听力损失与进行性肌阵挛癫痫（PME）如同两条平行线，分别由SLC26A4和KCTD7基因的变异驱动，却从未在同一个体交汇。这一现象背后的生物学逻辑，直到伊朗阿拉克医科大学和德黑兰医学科学大学的研究团队在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》报道首例双重变异患儿时才被打破。

SLC26A4基因编码的pendrin蛋白是内耳离子转运的关键分子，其变异可导致Pendred综合征或单纯性听力损失伴前庭导水管扩大（EVA）。而KCTD7作为钾通道相关蛋白，其缺陷会引发PME——一种以难治性肌阵挛发作、认知退化为特征的灾难性癫痫。当这两种本应"各行其道"的疾病在同一患儿身上碰撞，会擦出怎样的火花？这正是本研究试图解答的科学谜题。

研究团队采用全外显子测序（WES）技术对患儿及其父母进行基因检测，结合听觉脑干反应（ABR）、脑电图（EEG）等临床评估手段，追踪了从新生儿听力筛查到癫痫发作的全病程。特别值得注意的是，团队观察到患儿听觉功能随癫痫控制而波动的奇特现象，这为探索癫痫与听觉通路的交互作用打开了新窗口。

关键发现

1. 基因诊断突破：WES揭示患儿同时存在SLC26A4（c.1337A>G）致病性变异和KCTD7（c.766G>A）VUS变异，父母验证证实为纯合遗传模式。前者导致p.Gln446Arg氨基酸替换，与双侧重度耳聋明确相关；后者引发p.Gly256Ser改变，虽缺乏功能研究支持，但表型高度契合PME特征。

2. 动态临床表现：患儿听力损失呈波动性进展，癫痫发作后出现运动及语言能力退化。ACTH疗法显著改善肌阵挛发作，意外的是，癫痫控制后ABR反应增强，提示神经兴奋性可能通过未知机制调制听觉通路。

3. 治疗启示：联合应用氯巴占、左乙拉西坦和长效促肾上腺皮质激素（ACTH）形成最佳治疗方案，但精细运动障碍持续存在，反映KCTD7变异对运动神经元的不可逆影响。

科学意义
这项研究首次绘制出SLC26A4-KCTD7双重变异导致的"跨界"表型图谱，挑战了传统单基因病分类框架。临床观察到的听力-癫痫联动现象，为研究神经元超兴奋性如何影响感觉传导提供了活体模型。尽管KCTD7变异暂列为VUS，但其与PME表型的高度吻合性，推动学界重新审视这类变异的功能权重。

未来需通过构建双基因动物模型、开展电生理研究来揭示分子互作机制。对于临床工作者，此案例强调了对复杂表型患者进行多基因筛查的必要性——当常规单基因解释乏力时，隐藏的"基因对"可能是破解临床谜题的关键钥匙。正如研究者所言："在遗传诊断的迷宫中，有时需要同时点亮两支火把才能看清真相。"