PHGDH通过调控YB1/SLC7A11通路抑制足细胞铁死亡缓解糖尿病肾病(DKD)的机制研究

本研究针对糖尿病肾病(DKD)中足细胞铁死亡(ferroptosis)的调控机制展开，发现丝氨酸合成关键酶PHGDH通过稳定YB1蛋白抑制SLC7A11的K48泛素化降解，从而减轻足细胞损伤和肾功能恶化。该研究揭示了PHGDH-YB1-SLC7A11轴在DKD中的保护作用，为靶向铁死亡的治疗策略提供了新靶点。

　　

糖尿病肾病(DKD)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，已成为终末期肾病(ESRD)的主要诱因。随着全球糖尿病患病率持续攀升，DKD导致的肾功能衰竭和心血管事件死亡率也逐年增加。尽管已知高血糖、高血压和脂代谢异常是DKD的经典危险因素，但其分子机制仍存在大量未知领域。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种新型铁依赖性细胞死亡方式被证实参与DKD进展，但其调控网络尚未阐明。与此同时，丝氨酸合成通路的关键限速酶——磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)在肿瘤领域研究较多，而在肾脏疾病中的作用几乎空白。这种认知缺口促使山东大学第二医院的研究团队展开探索，其成果发表在《Translational Research》上，首次揭示了PHGDH通过调控YB1/SLC7A11轴抑制足细胞铁死亡的全新机制。

研究采用多组学联用策略：通过RNA测序筛选DKD相关差异基因；利用免疫共沉淀(Co-IP)和RNA免疫沉淀(RIP)验证蛋白互作；采用泛素化检测分析蛋白稳定性；结合透射电镜观察线粒体形态学变化；建立STZ诱导的DKD小鼠模型进行功能验证。人类肾活检样本来自山东大学第二医院伦理委员会批准的队列(KYLL-2023-410)。

PHGDH在DKD中表达下调
RNA测序发现高糖(HG)处理的足细胞中PHGDH表达显著降低，该结果在GSE96804数据集和DKD患者肾组织中得到验证。动物实验显示DKD小鼠肾小球PHGDH蛋白水平较对照组下降约60%，提示PHGDH缺失可能与DKD病理过程相关。

PHGDH缺失加剧足细胞损伤
通过CRISPR-Cas9构建PHGDH敲除足细胞系，发现细胞骨架蛋白nephrin和podocin表达减少，同时铁死亡标志物ACSL4上升而GPX4下降。透射电镜观察到典型铁死亡特征：线粒体嵴减少、膜密度增高。在体实验证实PHGDH敲除小鼠尿蛋白/肌酐比值升高2.3倍，肾小球硬化评分增加3倍。

PHGDH通过YB1稳定SLC7A11
机制研究发现PHGDH与RNA结合蛋白YB1存在直接相互作用。PHGDH可抑制YB1的K48泛素化降解，延长其半衰期。YB1进而结合SLC7A11 mRNA的3'UTR增强其稳定性，使该铁死亡关键转运蛋白表达量提升1.8倍。突变实验证实YB1第205位赖氨酸是其泛素化修饰的关键位点。

PHGDH过表达改善肾功能
在DKD小鼠中腺病毒介导的PHGDH过表达使血尿素氮(BUN)降低42%，肾组织谷胱甘肽(GSH)水平恢复至正常组85%。免疫组化显示SLC7A11阳性细胞比例增加2.1倍，脂质过氧化产物MDA含量下降57%。

这项研究首次阐明PHGDH-YB1-SLC7A11轴在DKD中的保护作用：PHGDH通过抑制YB1泛素化维持SLC7A11表达，从而抵抗足细胞铁死亡。这不仅解释了糖尿病环境下丝氨酸代谢异常与肾脏损伤的因果关系，更提供了通过代谢干预治疗DKD的新思路。研究者特别指出，PHGDH作为可药物化靶点，其小分子激动剂或可成为延缓DKD进展的潜在治疗策略。该成果由通讯作者Gang Liu团队完成，获得国家自然科学基金(82370720)等多项资助支持。