非酒精性脂肪肝中Fetuin-A通过血小板TLR-4信号通路促进血栓形成的机制及治疗策略

非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者心血管疾病风险显著升高，但机制未明。研究人员发现肝脏分泌的Fetuin-A通过结合血小板Toll样受体-4（TLR-4），激活TLR-4/MyD88、SFK/PI3K/AKT等通路，加剧血小板活化和血栓形成。药物（firsocostat/rosuvastatin/pioglitazone）及Fetuin-A抑制抗体可有效干预，为NAFLD相关血栓防治提供新靶点。

　　

非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者血浆中异常升高的Fetuin-A（一种肝脏分泌的异源二聚体糖蛋白）被发现是血栓形成的"隐形推手"。这家伙直接勾搭上血小板表面的Toll样受体-4（TLR-4），像按下危险信号的启动键，瞬间激活TLR-4/MyD88、SFK/PI3K/AKT、cGMP/PKG和MAPK等多条信号通路，让血小板进入"战斗状态"——聚集增强、P-选择素暴露、α_IIbβ₃整合素激活，甚至玩起收缩血块的"拿手好戏"。

基因敲除小鼠和特异性抑制剂TAK-242证实了这个过程完全依赖TLR-4。有趣的是，降脂三剑客（firsocostat、rosuvastatin和pioglitazone）通过降低Fetuin-A水平成功平息了血小板的"暴走"，而针对Fetuin-A的抑制抗体更是精准阻断血栓形成，保护NAFLD小鼠的肺、心、脑免受栓塞伤害。临床数据也实锤：NAFLD患者血浆Fetuin-A浓度与血小板活化程度呈正相关。

这项研究不仅揭开了NAFLD患者易栓症的分子谜底，更开辟了三条干预路径：调控Fetuin-A分泌（药物）、阻断Fetuin-A-TLR-4结合（抗体）、干预下游信号通路，为防治NAFLD相关心血管并发症提供了全新策略。