肿瘤抑制因子LKB1通过CRTC2-IL-17信号轴调控胃肠道炎症与息肉发生的新机制

本研究揭示了LKB1缺失通过CRTC2依赖性信号通路驱动致病性TH17细胞分化，促进IL-17依赖性胃肠道息肉生长的分子机制。研究人员通过基因工程小鼠模型和单细胞测序技术，发现靶向CRTC2-IL-17信号轴可有效抑制Peutz-Jeghers综合征模型息肉发展，为LKB1突变相关肿瘤的免疫治疗提供新靶点。

　　

在肿瘤生物学领域，肝脏激酶B1（LKB1）作为著名的肿瘤抑制因子，其突变与多种恶性肿瘤发生密切相关。尤其引人关注的是，携带LKB1杂合突变（Lkb1^+/?）的个体几乎100%会发展为Peutz-Jeghers综合征（PJS），其特征性胃肠道息肉具有极高的癌变风险。然而长期以来，LKB1缺失如何驱动胃肠道息肉形成的机制始终是未解之谜。传统观点认为上皮细胞增殖失控是主因，但动物实验显示单纯敲除肠上皮LKB1并不会诱发息肉，暗示存在更复杂的调控网络。近年研究发现LKB1缺失肿瘤呈现独特的炎症微环境特征，这为解开谜题提供了新线索。

来自Van Andel研究所的科研团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的重要研究，通过整合转录组学、单细胞测序和基因编辑技术，系统阐明了LKB1-CRTC2-IL-17信号轴在息肉发生中的核心作用。研究首先对12月龄Lkb1^+/?小鼠的息肉组织进行RNA测序，发现IL-17信号通路显著富集。单细胞测序进一步揭示息肉中存在独特的致病性IFN-γ⁺ T_H17细胞亚群。通过构建Lkb1^+/?/Il17^?/?双敲小鼠，证实IL-17缺失可使息肉面积缩小2.5倍。机制研究发现LKB1通过SIK-CRTC2信号级联调控T细胞炎症潜能，CRTC2缺失可逆转Lkb1^+/? T细胞的致病性分化。临床转化方面，抗IL-17抗体治疗显著抑制已形成息肉的生长。

研究采用多组学联用策略：通过bulk RNA-seq分析息肉转录特征；利用scRNA-seq解析免疫细胞异质性；采用CRISPR-Cas9构建人源T细胞LKB1敲除模型；建立C. rodentium肠道感染模型模拟炎症微环境；使用CBP/p300抑制剂A485进行表观遗传调控研究。所有小鼠实验均采用年龄匹配的对照组，人类样本来源于健康供者外周血单个核细胞（PBMC）。

"LKB1-mutant GI polyps display signatures of pathogenic T_H17 responses"部分显示，RNA-seq分析发现Lkb1^+/?息肉中IL-6、IL-1β等促炎因子显著上调，单细胞测序鉴定出特有的IL-17⁺IFN-γ⁺ T细胞亚群。"IL-17 drives polyp growth in Lkb1^+/? mice"证实，IL-17缺失不影响息肉发生率但显著抑制其生长（面积减少60%），且伴随巨噬细胞浸润减少。"LKB1 haploinsufficiency promotes pathogenic T cell responses"部分通过C. rodentium感染模型，发现Lkb1^+/?小鼠肠道中致病性T_H17细胞比例增加6倍。

关于分子机制，"LKB1 regulates pathogenic T cell inflammatory potential via CRTC2"揭示LKB1缺失导致SIK-CRTC2信号失调，CRTC2敲除可使Lkb1^+/? T细胞的IL-17产量恢复正常。"CRTC2 regulates LKB1-dependent pathogenic T cell responses"显示Crtc2^?/?使息肉发生率降低50%，生存期延长至野生型水平。表观调控方面，"LKB1 regulates pathogenic T cell inflammatory potential via CBP/p300 activity"证实A485抑制剂可阻断致病性T_H17特征基因（Il22、Il23r）表达。最后"Therapeutic targeting of IL-17 blocks GI tumor growth"证明抗IL-17抗体治疗可使已形成的息肉缩小2.5倍。

这项研究首次建立LKB1-CRTC2-IL-17信号轴与胃肠道息肉发生的因果关系，突破性地揭示LKB1通过调控T细胞炎症潜能影响肿瘤微环境的新功能。从转化医学角度看，研究为PJS患者提供了潜在治疗策略：靶向IL-17的单抗药物（如已用于银屑病的Secukinumab）或可延缓息肉进展；针对CRTC2-CBP/p300轴的抑制剂开发可能成为LKB1突变肿瘤的精准治疗方向。该发现不仅解释PJS息肉的高炎症特征，也为理解LKB1在黏膜免疫中的调控作用提供新视角，对炎症相关肿瘤的免疫治疗具有重要启示意义。