综述：血管生成素：关节相关疾病发病机制中的多面性介质

（编辑推荐）本综述系统阐述了血管生成素（Angs）家族在关节疾病中的核心作用，重点解析Ang-1/Ang-2通过Tie-2受体调控血管新生（angiogenesis）、细胞外基质（ECM）重塑及炎症反应的分子机制，为开发靶向Angs的关节疾病治疗策略提供理论依据。

　　

血管生成素家族的结构与功能

血管生成素（Angiopoietins, Angs）是一类分泌型生长因子蛋白家族，其成员包含Ang-1至Ang-4。首个Ang分子由Davis团队在COS细胞中发现，后续研究陆续鉴定出其他成员。该家族蛋白具有特征性的纤维蛋白原样结构域和超螺旋寡聚化结构，这种特殊构象使其能够特异性结合内皮细胞表面的Tie-2受体酪氨酸激酶。

Ang-1与Ang-2的双重调控机制

在关节疾病中，Ang-1和Ang-2表现出动态平衡的生物学特性。Ang-1作为Tie-2受体的完全激动剂，通过激活PI3K/Akt信号通路促进血管稳定性；而Ang-2则具有情境依赖性——在低浓度时竞争性抑制Ang-1（拮抗作用），但在慢性炎症微环境中可转化为部分激动剂。这种"阴阳调节"模式直接影响滑膜血管网的完整性，与类风湿关节炎（RA）的血管翳形成和骨关节炎（OA）的软骨下骨异常血管化密切相关。

关节病理进程中的多维度作用

1. 血管新生调控：Ang-2过表达导致病理性血管增生，促进滑膜组织侵袭性生长；
2. ECM重塑：通过激活MMP₂/MMP₉加速软骨基质降解；
3. 炎症放大：Ang-2上调VEGF协同作用，招募巨噬细胞浸润关节腔。临床样本分析显示，RA患者滑液中Ang-2/Ang-1比值与疾病活动度（DAS28评分）呈正相关。

靶向治疗前景

基于Angs的双向调节特性，当前研发策略包括：

• 重组Ang-1类似物（如COMP-Ang1）用于增强血管保护
• Ang-2特异性抗体（MEDI3617）阻断病理血管渗漏
• 小分子Tie-2激动剂（ABTAA）实现精准调控

值得注意的是，考虑到Ang-2在急性期和慢性期的功能转换，时序性干预方案可能成为未来研究重点。动物模型证实，疾病早期抑制Ang-2可减轻关节损伤，但晚期干预可能干扰组织修复。这种治疗窗口期的发现为临床转化提供了重要启示。