RIPK1/3依赖性线粒体DNA释放介导的AIM2激活驱动Aβ1-40诱导的视网膜色素上皮细胞损伤

本研究针对年龄相关性黄斑变性（AMD）中视网膜色素上皮（RPE）退化的关键机制展开探索，揭示了淀粉样蛋白β（Aβ1-40）通过激活RIPK1/3-Drp1通路促进线粒体DNA（mtDNA）释放，进而触发AIM2炎症小体活化及IL-1β分泌的分子机制。研究人员通过动物模型和细胞实验证实，抑制AIM2或RIPK1/3可显著缓解RPE损伤，为AMD治疗提供了新靶点。

　　

研究背景与意义
年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人不可逆失明的主因，其干性亚型占病例80%且缺乏有效治疗。视网膜色素上皮（RPE）退化是AMD的核心病理特征，而淀粉样蛋白β（Aβ）作为阿尔茨海默病的标志物，同样存在于AMD患者的玻璃膜疣中。尽管已知Aβ会引发RPE炎症反应，但其具体分子机制尚不明确。近年研究发现，黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体在神经退行性疾病中起关键作用，但Aβ如何通过AIM2导致RPE损伤仍是未解之谜。

关键方法
上海交通大学医学院附属第一人民医院的研究团队构建了Aβ_1-40诱导的小鼠RPE损伤模型，结合转录组测序筛选差异基因。通过腺相关病毒（AAV）介导的AIM2敲降、线粒体DNA（mtDNA）荧光标记、DRP1磷酸化检测等技术，系统解析了RIPK1/3-mtDNA-AIM2-IL-1β信号轴的调控机制。实验使用人源RPE细胞系（ARPE-19）和原代hRPE细胞验证关键发现。

研究结果

Aβ_1-40诱导RPE退化和视网膜功能损伤
通过眼底照相和电生理检测发现，玻璃体内注射Aβ_1-40的小鼠出现视网膜斑块样混浊、视网膜层厚度减少及ERG波幅下降。ZO-1免疫染色显示RPE紧密连接破坏，证实Aβ直接损伤RPE结构与功能。

转录组分析揭示AIM2核心炎症通路激活
RNA-seq显示Aβ处理组RPE/脉络膜复合体中353个基因上调，51个基因下调。GO分析突出"IL-1β产生"和"NF-κB信号"通路富集。qPCR验证AIM2、caspase-1、IL-1β等炎症因子表达升高，微glia向损伤RPE区域迁移。

AIM2/caspase-1/IL-1β通路在体内外被激活
Western blot显示Aβ处理后小鼠RPE中AIM2蛋白表达第2天达峰，ARPE-19细胞中IL-1β分泌量12小时最高。共聚焦显微镜观察到AIM2与ASC、caspase-1共定位，AAV-shAIM2可逆转视网膜结构和功能损伤。

RIPK1/3通过mtDNA释放调控AIM2炎症
Aβ显著增加RIPK1/3磷酸化，抑制剂Nec-1和GSK872可抑制DRP1(S616)磷酸化，减少线粒体分裂和mtDNA胞质泄漏。STING抑制剂H-151实验证实mtDNA通过cGAS-STING-NF-κB级联放大AIM2表达。

结论与意义
该研究首次阐明Aβ_1-40通过RIPK1/3-DRP1-mtDNA轴双重激活AIM2炎症小体和STING-NF-κB通路的协同作用机制。创新性发现包括：1）确立AIM2在AMD中的病理作用；2）揭示RIPK1/3不依赖坏死性凋亡的新功能；3）提出线粒体动力学失衡是炎症放大的关键节点。这项发表于《Cell Communication and Signaling》的成果为开发靶向AIM2或RIPK的小分子药物提供了理论依据，也为理解神经退行性疾病共性机制提供了新视角。