综述：非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌中端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变的致病作用及其作为诊断生物标志物的潜力

这篇综述系统阐述了TERT启动子突变（C228T/C250T）通过招募ETS/GABPA等转录因子异常激活端粒酶，在NAFLD-NASH-HCC进展中的核心作用。作者指出该突变可作为早期诊断标志物（灵敏度54.6%），并强调多族群验证的必要性。文中整合表观遗传（miR-122/HDAC8）、代谢（PNPLA3/HSD17B13）等多维度机制，为靶向干预提供新思路。

　　

背景

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的第三大原因，其发病机制呈现高度异质性。近年非酒精性脂肪性肝炎相关HCC（NASH-HCC）发病率呈指数级增长，预计未来十年将上升56%。与传统病毒性HCC不同，NASH-HCC的进展涉及"多重打击"假说：从肝细胞脂质蓄积（第一击）到氧化应激、炎症（第二击），最终通过表观遗传改变（如TERT启动子突变）完成恶性转化。

TERT基因的生物学特性

定位于5号染色体短臂（5p15.33）的TERT基因编码包含四个功能域（TEN/RT/TRBD/CTE）的催化亚基。在正常肝细胞中，TERT活性受严格调控，每次细胞分裂后端粒缩短触发衰老信号。而肿瘤细胞通过启动子突变获得永生性——日本队列研究显示，NASH-HCC患者中TERT mRNA表达可骤增300倍。

启动子突变机制

-124bp（C228T）和-146bp（C250T）位点突变通过创建ETS转录因子新结合位点，解除表观沉默。Southern意大利队列数据显示，41.8%患者携带C228T突变，导致端粒长度维持异常。值得注意的是，突变还通过端粒非依赖途径（如线粒体功能调控）促进肿瘤发生。

诊断潜力

与传统AFP检测（灵敏度<60%）相比，ctDNA中TERT突变检出率可达54.6%（日本数据）。ddPCR与Sanger测序的一致性分析表明，C228T突变丰度与预后显著相关。最新碱基编辑技术（如CjABE系统）已实现在HCC细胞中逆转-124C>T突变，为治疗监测提供新工具。

未来方向

当前研究存在三大局限：1）欧洲/亚洲数据占主导；2）NAFLD分期样本不足；3）mRNA检测标准化缺失。作者建议开展多中心研究，整合SNP分型与转录组分析，建立基于TERT活性的风险分层模型。

结论

TERT启动子突变作为NASH-HCC的分子开关，其诊断价值已获初步证据支持。通过结合液体活检与影像组学，有望突破当前无创诊断瓶颈。但需警惕种族差异性——非洲人群突变频率（53.3%）显著高于美洲人群（40%），提示个性化诊疗的必要性。