仿生siRNA-METTL3纳米递送系统通过调控FASN和SCD1的m6A修饰改善心肌肥厚

为解决病理性心肌肥厚中脂代谢异常和m6A修饰调控机制不明的问题，浙江大学团队开发了血小板膜融合脂质体载体（pLNP@siM3），靶向沉默METTL3基因。研究发现METTL3通过m6A修饰增强FASN和SCD1 mRNA稳定性，导致脂质堆积；干预后显著改善TAC模型小鼠的心功能，为心肌肥厚治疗提供新策略。

　　

心肌肥厚是心脏应对压力负荷的代偿性反应，但持续刺激会导致心功能恶化，最终引发心力衰竭。尽管已知RNA m⁶A（N⁶-甲基腺苷）修饰在心脏功能调控中起关键作用，但其在心肌肥厚中的具体机制尚不明确。尤其值得注意的是，心脏作为高耗能器官，其能量代谢异常（如脂肪酸氧化障碍）与心肌肥厚进展密切相关，但脂代谢关键酶FASN（脂肪酸合酶）和SCD1（硬脂酰辅酶A去饱和酶1）的调控机制仍是未解之谜。

浙江大学医学院附属第一医院的研究团队在《Materials》发表的研究中，首次揭示METTL3（甲基转移酶样蛋白3）通过m⁶A修饰调控FASN和SCD1表达，进而影响心肌脂代谢的分子机制。研究人员创新性地构建了血小板膜仿生纳米载体（pLNP），高效递送siMETTL3至心肌细胞，显著改善压力超负荷诱导的心肌肥厚。这项研究不仅阐明了m⁶A修饰在心肌肥厚中的新功能，还为临床干预提供了精准治疗靶点。

关键技术包括：1）甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）分析PE诱导的AC16细胞m⁶A修饰谱；2）构建血小板膜包被的脂质纳米颗粒（pLNP）负载siMETTL3；3）横主动脉缩窄术（TAC）建立小鼠心肌肥厚模型；4）Langendorff灌流法分离原代心肌细胞验证靶向效率；5）脂肪酸氧化（FAO）和ATP生成检测评估代谢重塑。

2.1 METTL3参与心肌肥厚过程
通过人源肥厚心肌样本、PE处理的AC16细胞和NRVMs（新生大鼠心室肌细胞），以及TAC小鼠模型，均发现METTL3表达显著升高。沉默METTL3可抑制PE诱导的肌细胞肥大标志物MYH7和BNP表达，细胞表面积减少30%（p<0.001），证实其促肥厚作用。

2.2 METTL3通过调控脂代谢影响心肌肥厚
MeRIP-seq联合生物信息学分析发现，PE处理后FASN和SCD1 mRNA的m⁶A修饰位点分别增加10个和5个（p<0.0001），且二者是脂代谢通路的核心枢纽基因。

2.3 METTL3以m⁶A依赖方式调控SCD1/FASN表达
RIP实验显示PE处理使METTL3与FASN/SCD1 mRNA结合增加3倍（p<0.01）。m⁶A修饰增强使二者mRNA半衰期延长2.5小时，而METTL3沉默后其蛋白水平下降60%（p<0.001）。

2.4 pLNP@siM3的制备与表征
透射电镜显示pLNP粒径110 nm，携带CD41血小板膜标志物。体内成像证实注射8小时后心脏荧光强度较对照组高4倍（p<0.01），且心肌细胞METTL3沉默效率达65%（p<0.001）。

2.5 FASN/SCD1过表达可逆转METTL3沉默效应
在NRVMs中，Ad-FASN/Ad-SCD1使PE诱导的BNP表达恢复40%（p<0.05），脂肪酸氧化率回调至对照组的80%，证实二者是METTL3下游关键效应分子。

2.6 pLNP@siM3改善TAC模型心肌肥厚
治疗4周后，小鼠心重/体重比降低25%（p<0.01），左室射血分数（EF）提高15%。心肌组织游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TAG）水平下降50%，ATP产量增加2倍（p<0.001）。

该研究创新性地揭示METTL3-m⁶A-FASN/SCD1轴在心肌肥厚脂代谢重塑中的核心作用。不同于既往研究聚焦METTL3对心肌收缩功能的直接影响，本研究首次发现其通过"甲基化酶-代谢酶"级联调控能量供应。临床样本与动物实验的一致性（人源肥厚心肌METTL3升高2.1倍，与小鼠TAC模型数据吻合）强化了结论的转化价值。

技术层面，血小板膜仿生载体的心脏靶向效率（较普通LNP提高3倍）和生物安全性（主要器官未见病理损伤）为RNAi疗法提供新思路。值得注意的是，METTL3对FASN/SCD1的调控呈现细胞特异性——在非心肌细胞中沉默效率不足20%，这解释了为何全身给药未出现明显副作用。

讨论部分指出，该研究与Dorn等报道的METTL3双相调控现象形成互补：在压力超负荷早期，适度抑制METTL3可纠正脂代谢紊乱，延缓肥厚进展；而在终末期心衰中，METTL3可能通过其他通路（如PARP10/NFATc4）发挥作用。未来研究需进一步明确不同病理阶段m⁶A修饰的动态变化规律。

这项由Peng Teng、Xiaoyi Dai等学者完成的工作，为心肌肥厚的精准干预提供了双重突破：理论上阐明RNA表观遗传调控代谢的新机制，实践上开发出具有临床转化潜力的靶向递送系统。其成果对理解心脏代谢疾病共性机制具有重要启示，也为其他器官纤维化治疗提供借鉴。