甲状腺功能减退症与冠心病风险的孟德尔随机化研究：聚焦脂质谱的中介作用

本研究通过孟德尔随机化(MR)方法，利用FinnGen和UK Biobank的GWAS数据，揭示了甲状腺功能减退症通过降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A-I水平增加冠心病(CHD)风险的因果链。结果为临床监测甲状腺功能异常患者的血脂水平提供了遗传学证据，对心血管疾病预防策略具有重要指导意义。

　　

甲状腺功能与心血管健康的关系一直是内分泌学和心脏病学领域的热点议题。尽管早在19世纪就出现通过甲状腺切除术诱导甲状腺功能减退来治疗心绞痛的临床实践，但关于甲状腺功能异常与冠心病风险的因果关系始终存在争议。近年来，观察性研究得出相互矛盾的结论：部分显示甲状腺功能减退与心肌梗死风险增加相关，另一些则未发现显著关联。这种科学争议的核心在于传统观察性研究难以规避混杂因素干扰，而甲状腺激素对脂质代谢的多重调控作用更增加了机制解析的复杂性。

为解决这一科学难题，中山大学附属第一医院内分泌科的研究团队创新性地采用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)这一"天然随机对照试验"的研究范式。该方法利用遗传变异作为工具变量，能够有效规避传统研究的混杂偏倚。研究团队通过对芬兰FinnGen和英国UK Biobank两大生物数据库、共计百万级欧洲人群的基因组数据挖掘，系统分析了甲状腺功能减退与冠心病风险的因果关系，并首次阐明特定脂质成分的中介作用。相关成果发表在《Journal of the Endocrine Society》上，为临床实践提供了重要循证依据。

研究主要采用三种关键技术方法：一是两样本孟德尔随机化(TSMR)分析框架，通过逆方差加权(IVW)法作为主要统计模型；二是多维度敏感性分析，包括加权中位数法、MR-Egger回归和MR-PRESSO检验；三是基于连锁不平衡原理的基因工具变量筛选策略，从全基因组关联研究(GWAS)数据中提取56个与甲状腺功能减退显著相关的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量。

在"Hypothyroidism and coronary heart disease"部分，研究揭示遗传预测的甲状腺功能减退可使冠心病风险显著增加7.8%(OR=1.078, 95%CI 1.026-1.134)。这一结果在加权中位数(OR=1.107)和MR-Egger(OR=1.203)分析中均得到验证，且MR-Egger截距检验未发现显著多效性(p=0.063)，证实了因果推断的稳健性。

"Hypothyroidism and lipids"部分呈现突破性发现：甲状腺功能减退与HDL-C(β=-0.013)和载脂蛋白A-I(β=-0.014)水平呈显著负相关，但与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)无统计学关联。这一选择性调控模式挑战了传统认知，提示甲状腺激素可能通过特定通路影响脂质代谢。

关键的"Lipids and coronary heart disease"分析证实，HDL-C(OR=0.734)和载脂蛋白A-I(OR=0.845)均为冠心病的保护因素。中介分析由此构建完整的因果链：甲状腺功能减退→降低HDL-C/载脂蛋白A-I→增加冠心病风险。值得注意的是，研究还发现部分工具SNP位于PTPN22、VAV3等血小板功能相关基因区域，暗示除脂质途径外，血小板活化可能是另一潜在机制通路。

这项研究通过遗传学证据首次确立甲状腺功能减退与冠心病的因果关系，并揭示HDL-C和载脂蛋白A-I的关键中介作用。其临床意义在于：为甲状腺功能异常患者的心血管风险管理提供精准监测指标——相较于常规关注的LDL-C，HDL-C和载脂蛋白A-I可能更具预测价值。研究同时提出若干待解问题：为何甲状腺激素仅选择性影响部分脂质成分？除已发现的通路外，是否还存在其他生物学机制？这些问题的解答有待未来结合分子生物学实验和多组学分析技术进一步探索。总体而言，该研究为内分泌代谢病与心血管疾病的跨学科研究树立了新范式，对实现心血管疾病的精准防控具有重要指导价值。