运动代谢物Lac-Phe通过抑制NF-κB信号通路调控M1巨噬细胞极化改善结肠炎的作用机制

本研究针对炎症性肠病（IBD）的炎症调控机制，揭示了运动诱导代谢物N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）通过抑制NF-κB信号通路阻断M1巨噬细胞极化，从而缓解结肠炎的新机制。研究人员通过临床样本分析、小鼠模型及分子实验，证实Lac-Phe可降低疾病活动指数并靶向调控p65核转位，为IBD治疗提供了代谢干预新策略。

　　

研究背景与意义
炎症性肠病（IBD）作为一种慢性肠道炎症性疾病，其发病机制与免疫失调密切相关。尽管运动已被证实具有抗炎效益，但具体分子机制仍如"黑箱"。近年研究发现，运动过程中产生的代谢物可能扮演关键角色。其中，由乳酸与苯丙氨酸在CNDP2（肌肉特异性酶）催化下生成的N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe），其血浆浓度在运动后显著升高，但该分子是否参与免疫调控尚属未知。这一科学空白激发了研究人员的探索热情——能否通过解析Lac-Phe的生物学功能，为IBD治疗开辟新途径？

研究方法与技术路线
中国科学院团队采用多维度研究策略：首先通过ELISA检测IBD患者和小鼠模型血浆Lac-Phe水平；建立DSS诱导的结肠炎模型评估Lac-Phe治疗效果；运用流式细胞术、qPCR和RNA测序分析巨噬细胞极化状态；结合Western blot和免疫荧光技术探究NF-κB信号通路关键蛋白p65的核转位机制。研究队列包含临床IBD患者样本和C57BL/6小鼠模型。

研究结果

1. 临床关联性发现
• IBD患者血浆Lac-Phe水平显著降低，结肠组织中CNDP2表达与疾病活动指数呈负相关
• 运动干预可提升小鼠血浆Lac-Phe浓度，缓解DSS诱导的结肠炎症状

2. 机制解析
• Lac-Phe特异性抑制M1型巨噬细胞标志物（iNOS⁺CD86⁺）表达，促进M2型转化
• RNA测序揭示Lac-Phe显著下调NF-κB通路相关基因（如Tnfα、Il6）
• 免疫荧光显示Lac-Phe阻断p65蛋白核转位，抑制IκBα磷酸化

3. 治疗策略验证
• 苯丙氨酸补充实验证实其可通过增加Lac-Phe生成发挥肠道保护作用
• CNDP2基因敲除小鼠中Lac-Phe的疗效消失，证实酶-代谢物轴的关键作用

结论与展望
该研究首次阐明运动代谢物Lac-Phe通过"代谢-免疫"交叉调控机制改善结肠炎的新范式：CNDP2介导生成的Lac-Phe通过抑制NF-κB/p65信号通路，阻断促炎性M1巨噬细胞极化。发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》的这项成果，不仅为理解运动抗炎效应提供了分子标签，更开创了通过代谢干预（如苯丙氨酸补充）调节免疫微环境的治疗新思路。未来研究可进一步探索Lac-Phe在其它炎症性疾病中的应用潜力，以及开发靶向CNDP2-Lac-Phe轴的小分子药物。