GLP-1受体激动剂（杜拉鲁肽、司美格鲁肽与利拉鲁肽）的精神心理不良反应：基于VigiBase?的多国药物警戒研究

《Clinical Nutrition》：Psychiatric and Psychological Adverse Effects Associated with Dulaglutide, Semaglutide, and Liraglutide: A Vigibase Study

本研究针对GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）潜在精神心理不良反应的争议，通过分析VigiBase?中2,061,901份药物不良事件报告，首次系统评估了杜拉鲁肽、司美格鲁肽与利拉鲁肽的 psychiatric ADRs（药物不良反应）。研究发现司美格鲁肽与抑郁障碍（aROR:1.70）及自杀倾向（aROR:1.45）存在显著关联，而所有GLP-1 RAs均与进食障碍风险升高4-6倍相关。因果森林模型揭示司美格鲁肽对抑郁/自杀报告存在0.0046的平均处理效应，且存在地域异质性。该研究为临床用药安全监测提供了重要循证依据。

　　

在糖尿病和肥胖症治疗领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）近年来因其卓越的降糖和减重效果成为明星药物。这类药物通过模拟内源性GLP-1（一种肠促胰岛素激素），不仅能促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，还能直接作用于下丘脑的食欲调节中枢产生饱腹感。随着杜拉鲁肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽等GLP-1 RAs的广泛应用，其心血管保护和神经保护作用已被大量临床试验证实。然而，药物安全监测系统却陆续收到关于这类药物可能引发焦虑、抑郁甚至自杀倾向的病例报告，这些信号在2022年欧洲药品管理局（EMA）的安全警示中达到顶峰。

面对临床实践中的这一重大安全隐患，研究人员开展了一项基于世界卫生组织VigiBase?数据库的大规模药物警戒研究。这项跨国合作研究纳入了截至2024年12月1日的2,061,901份药物不良事件报告，其中21,414份涉及GLP-1 RAs的精神心理不良反应（psychiatric ADRs）。研究团队采用MedDRA术语对精神症状进行标准化分类，运用逻辑回归计算调整后的报告比值比（aROR），并创新性地引入因果森林模型评估司美格鲁肽对抑郁和自杀报告率的个体处理效应（ITE）。

关键技术方法包括：1）基于VigiBase?数据库的跨国药物警戒数据分析；2）采用MedDRA术语系统对精神心理不良反应进行标准化编码；3）通过多变量逻辑回归计算调整报告比值比（aROR）；4）应用因果森林模型分析司美格鲁肽的个体处理效应（ITE）；5）按地域和人口学特征进行分层敏感性分析。

研究结果部分显示：
背景
GLP-1 RAs作为T2DM和肥胖症的核心治疗药物，其精神安全性争议源于个案报告与随机对照试验（RCT）结论的不一致性。

材料与方法
研究团队建立了包含200万份报告的分析队列，采用药物流行病学方法控制混杂因素，重点关注三类GLP-1 RAs与17种精神症状的关联强度。

结果
司美格鲁肽显示出与抑郁情绪障碍（aROR:1.70,95%CI:1.57-1.84）和自杀倾向（aROR:1.45,95%CI:1.29-1.63）的显著关联，而所有GLP-1 RAs均与进食障碍风险升高4.17-6.80倍相关。因果森林模型揭示司美格鲁肽对抑郁/自杀报告的平均处理效应为0.0046，且北美地区的效应量显著高于亚洲（P<0.01）。

讨论
虽然整体精神不良反应报告率未显著增加，但司美格鲁肽在肥胖人群中的抑郁/自杀风险信号值得警惕。值得注意的是，2021年6月前的数据与RCT结果一致，提示近期报告增加可能与适应症扩展至肥胖治疗相关。

结论
该研究首次通过大样本药物警戒数据证实GLP-1 RAs的精神安全谱存在药物间差异，特别是司美格鲁肽在体重管理适应症中表现出的抑郁/自杀风险需要临床特别关注。研究建立的因果森林模型为个性化用药安全监测提供了新工具，其发现的地区异质性提示文化因素可能影响不良反应报告行为。这些发现不仅为临床决策提供了重要参考，也为监管机构完善药物安全监测体系提供了科学依据。