综述：表现为淋巴细胞增殖的先天性免疫缺陷：病例系列研究的启示

这篇综述深入探讨了以淋巴细胞增殖为首发表现的先天性免疫缺陷（IEI）的诊断与治疗挑战，重点解析了自身免疫性淋巴细胞增殖综合征（ALPS）、常见变异型免疫缺陷（CVID）和活化磷酸肌醇3-激酶δ综合征（APDS）的临床特征与分子机制。通过典型病例分析，作者强调了早期识别遗传缺陷对靶向治疗（如mTOR抑制剂、PI3Kδ抑制剂）及淋巴瘤监测的重要性，为免疫失调相关疾病的精准管理提供了循证依据。

　　

引言

淋巴细胞增殖（表现为淋巴结病、肝脾肿大或淋巴组织浸润）是先天性免疫缺陷（IEI）的常见特征。这类疾病涵盖从ALPS到EBV相关障碍的多种免疫失调状态，其遗传背景和临床意义尚未完全阐明。随着靶向治疗的发展（如ALPS中sirolimus的应用），明确分子诊断对改善预后至关重要。

自身免疫性淋巴细胞增殖综合征及相关疾病

病例启示：一名18月龄男童因肝脾肿大就诊，实验室检查显示αβ双阴性T细胞（αβDNTs）升高和FAS基因突变，确诊为ALPS。其母有难治性免疫性血小板减少症（ITP）病史，基因检测发现相同突变，揭示家族性ALPS的异质性表现。

机制与诊疗：ALPS由FAS/FASL通路凋亡缺陷导致，典型表现为自身免疫性血细胞减少和淋巴增殖。标志物包括αβDNTs>1.5%、血清维生素B₁₂和sFASL升高。需注意与CTLA-4缺陷等ALPID（自身免疫性淋巴细胞增殖性免疫缺陷）的鉴别。Sirolimus通过抑制mTOR通路可显著改善症状，而遗传诊断对选择JAK抑制剂（STAT3 GOF）或abatacept（CTLA-4缺陷）等靶向治疗至关重要。

常见变异型免疫缺陷谱系

病例启示：一名12岁患者以持续性淋巴结病起病，最终发展为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL），同时符合CVID诊断标准（低IgG、记忆B细胞缺失）。

IEI与淋巴瘤：约15%的CVID患者伴淋巴增殖，NFKB1/TACI突变更易进展为淋巴瘤。机制涉及BCR repertoire受限、DNA修复缺陷等。推荐对IEI患者定期监测淋巴组织，PET-CT等影像学评估（如图3显示SUV值15的代谢亢进淋巴结）可辅助识别恶性转化。

活化磷酸肌醇3-激酶δ综合征

病例启示：一名8岁女性因反复腮腺炎和淋巴结病就诊，基因检测发现PI3KCD突变（c.1574 A>C），确诊APDS。

治疗突破：APDS的PI3Kδ/mTOR通路过度活化导致B/T细胞失调。新型抑制剂leniolisib可减少淋巴增殖和感染，但造血干细胞移植（HSCT）仍是根治手段（死亡率15.6%）。病例中HSCT后5年无复发，凸显个体化治疗的重要性。

结论与展望

淋巴细胞增殖作为IEI的“哨兵表现”，需结合多学科评估（如αβDNTs、PI3Kδ活性检测）实现早诊早治。未来研究应聚焦淋巴瘤的分子预警标志物及靶向药物的长期疗效，推动精准医学在免疫缺陷领域的应用。