综述：靶向细胞内mRNA m6A修饰因子推进免疫治疗

这篇综述系统阐述了RNA表观遗传修饰（m6A）在免疫治疗中的突破性进展，重点解析了甲基转移酶（METTL3/14）、去甲基化酶（FTO/ALKBH5）和阅读蛋白（YTHDFs/IGF2BPs）构成的"书写-擦除-读取"动态调控网络如何通过调控免疫细胞（T细胞、NK细胞、DC等）功能影响肿瘤微环境（TME）、自身免疫病和器官移植疗效。作者创新性提出联合靶向m6A修饰机器与PD-1抗体的双轨治疗策略，并汇总了STORM等公司针对m6A相关酶的临床药物（如STM2457）及试验进展。

　　

RNA表观遗传修饰：免疫治疗的新维度

Abstract
免疫检查点抗体在癌症治疗中取得显著临床成功，但患者响应率低仍是重大挑战。近年研究发现，靶向DNA和组蛋白的表观遗传药物已获FDA批准，而针对mRNA修饰机制的表观药物尚处起步阶段。RNA修饰酶（书写器、擦除器、阅读器）的发现为克服药物开发瓶颈提供了新思路，其中N⁶-甲基腺苷（m⁶A）作为最丰富的转录后修饰，通过调控mRNA代谢参与多种生物学过程。

Introduction
传统表观遗传研究聚焦DNA甲基化和组蛋白修饰，而mRNA修饰（表观转录组学）正成为基因调控的新层次。人类细胞已鉴定172种RNA修饰，m⁶A因其在3'-UTR区的富集及动态可逆特性备受关注。共识基序DRACH（D=A/G/U, R=G/A, H=非G碱基）是m⁶A修饰的关键识别序列。

Discovery of RNA epigenetics
1960年代发现DNA表观药物后，2010年Chuan He团队首次提出"表观转录组学"概念。2011年FTO去甲基化酶的发现揭示了m⁶A的动态修饰特性，目前靶向m⁶A修饰机器的药物已进入临床试验。

Life cycle of m⁶A-modified mRNA
m⁶A生命周期分三个阶段：

1. 书写器：METTL3-METTL14复合物以SAM为甲基供体，在DRACH基序安装m⁶A标记，其调控机制包括转录因子介导（如SMAD2/3）、组蛋白H3介导（H3K36me3）等四种途径。
2. 擦除器：FTO优先作用于snRNA的m⁶A_m帽，ALKBH5直接催化m⁶A→A的去甲基化。
3. 阅读器：YTHDF1/3促进翻译，YTHDF2介导降解，IGF2BPs增强mRNA稳定性，形成复杂的调控网络。

Immunotherapeutic strategies
T细胞调控：

• METTL3缺失导致CD4⁺T细胞稳态失衡，通过SOCS/CISH通路抑制IL-7/STAT5信号
• ALKBH5缺失减轻EAE模型中CD4⁺T细胞致病性
• STM2457（METTL3抑制剂）增强CD8⁺T细胞抗肿瘤活性，与PD-1抗体协同增效

NK细胞应用：

• FTO抑制通过JAK/STAT通路提升NK细胞杀伤力
• YTHDF2缺失损害NKG2D和颗粒酶B表达

DC与巨噬细胞：

• YTHDF1缺失增强DC抗原呈递能力
• METTL3通过SPRED2调控TAMs极化状态

Clinical translation
STORM公司的METTL3抑制剂STC-15（NCT05584111）、Accent的DHX9抑制剂ATX-559（NCT06625515）等已进入临床试验。表观转录药物与细胞疗法（如CAR-T）联用，有望解决实体瘤浸润不足和耐药性问题。

Conclusion
m⁶A修饰机器作为"细胞内免疫检查点"，通过调控SOCS/CISH等通路重塑免疫细胞功能。靶向METTL3/YTHDF1等分子的联合策略，为提升PD-1抗体疗效提供了新范式，其临床应用将推动精准免疫治疗进入新阶段。