慢性砷暴露诱导肺铁死亡及肠-肺轴多组学关联的转化研究

本研究针对慢性砷暴露引发肺损伤的分子机制不明问题，通过14个月小鼠模型和30代BEAS-2B细胞实验，首次证实铁死亡（ferroptosis）是砷致肺上皮损伤的核心机制。研究发现砷暴露导致线粒体ROS（mtROS）升高、GPX4表达下降60%，引发不可逆脂质过氧化，且铁死亡抑制剂Ferrostatin-1无法逆转慢性损伤。多组学分析揭示肠-肺轴代谢紊乱加剧肺损伤，为砷毒性干预提供新靶点。

　　

砷，这个潜伏在饮用水和食物中的"隐形杀手"，已被世界卫生组织列为一级致癌物。全球约1.4亿人长期暴露于砷污染环境，导致肺纤维化、肺癌等疾病高发。尽管已知砷通过氧化应激损伤肺部，但其具体分子机制如同"黑箱"，尤其慢性低剂量暴露的影响长期缺乏可靠模型。更令人困惑的是，为何砷暴露患者的肺损伤往往不可逆转？传统抗氧化疗法为何屡屡失效？这些谜团严重阻碍了针对性治疗策略的开发。

中国的研究团队在《Journal of Hazardous Materials》发表的研究中，首次将目光投向铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性的新型细胞死亡方式。他们创新性地构建了14个月慢性砷暴露小鼠模型和30代细胞传代体系，结合代谢组学、超分辨成像等技术，揭示了砷通过"线粒体碎裂-谷胱甘肽（GSH）耗竭-脂质过氧化"三联征诱发肺铁死亡的完整通路。尤为关键的是，研究发现慢性砷暴露导致的铁死亡具有不可逆性，这解释了临床治疗困境。

研究采用三大关键技术：1）建立30代BEAS-2B细胞慢性暴露模型（1 μmol/L NaAsO₂）；2）通过JC-1染色、mtROS荧光成像评估线粒体功能；3）整合16S rRNA测序与代谢组学解析肠-肺轴互作。动物实验采用C57BL/6小鼠进行14个月膳食砷暴露（10 mg/kg NaAsO₂）。

【慢性砷暴露诱导线粒体功能障碍和铁死亡】
电镜显示砷暴露细胞线粒体出现典型铁死亡特征：嵴断裂、膜密度增高。GPX4蛋白表达下降60%（p<0.01），伴随GSH水平降低2.3倍。BODIPY荧光显示脂质ROS累积3.1倍，线粒体膜电位（ΔΨm）下降78%，证实铁死亡是核心死亡方式。

【肠-肺轴代谢重编程】
粪便代谢组发现砷暴露小鼠胆汁酸代谢紊乱，次级胆汁酸水平升高4.2倍。肺部检测到相关代谢物如脱氧胆酸（DCA）积累，其通过激活FXR受体使肺组织VEGF表达上调3.9倍，加剧炎症浸润。

【干预实验揭示不可逆性】
铁死亡抑制剂Ferrostatin-1在急性模型中可挽救80%细胞活力，但在慢性模型中仅恢复12%（p>0.05）。GPX4过表达实验证实慢性砷暴露导致表观遗传沉默，启动子区甲基化程度增加5.8倍。

这项研究颠覆了传统认知：首次证明慢性砷暴露通过表观遗传修饰使铁死亡转为不可逆过程。临床意义在于：1）解释为何抗氧化治疗对晚期患者效果有限；2）提出GPX4去甲基化可能是新干预策略；3）揭示肠-肺轴是系统性毒性传递的关键环节。研究者特别指出，大米等主食中的无机砷（iAs^III）更易诱发铁死亡，这对高砷地区膳食结构调整具有重要指导价值。

研究也存在局限：未阐明不同砷化合物（如DMA^V）的铁死亡诱导效率差异；动物模型未能完全模拟人类膳食暴露场景。但毫无疑问，这项成果为环境毒理学研究树立了新范式，将推动针对慢性毒性疾病的表观遗传治疗研发。正如通讯作者Jieliang Huang强调："阻止铁死亡启动比逆转已建立的损伤更为关键，这要求公共卫生监测必须前移。"