双价融合蛋白疫苗HRBD诱导针对SARS-CoV-2和金黄色葡萄球菌的协同免疫保护

本研究针对SARS-CoV-2与金黄色葡萄球菌（S. aureus）共感染这一临床难题，创新性设计融合蛋白疫苗HRBD，整合SARS-CoV-2 RBD结构域与解毒型α-溶血素突变体HlaH35A。实验证实HRBD可激发Th2偏向的免疫应答，产生高效中和抗体（NT50达103与102），并展现剂量节约优势，为防控病毒-细菌共感染提供新策略。

　　

在人类与病原体的漫长博弈中，病毒与细菌的"联手作案"始终是医学界的棘手难题。回溯1918年流感大流行，近半数死亡病例归因于继发细菌性肺炎；而在COVID-19疫情期间，约29.8%的新冠肺炎患者合并细菌感染，其中金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）导致的坏死性肺炎死亡率高达61.7%，是单纯新冠病毒感染的8倍。这种"1+1>2"的致命组合，暴露出当前单病原体疫苗的局限性——就像只给城堡配备防箭装置，却对攻城槌毫无防备。

为破解这一困局，北京生物工程研究所的研究团队在《Vaccine》发表创新成果，开发出全球首个靶向SARS-CoV-2和S. aureus的双价融合蛋白疫苗HRBD。该疫苗巧妙结合新冠病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）与金黄色葡萄球菌解毒突变体α-溶血素（Hla^H35A），通过动物实验证实其能同时阻断病毒入侵和细菌毒素损伤，为防控共感染提供全新解决方案。

研究采用HEK293F细胞表达系统制备重组蛋白，通过ELISA、假病毒中和试验（NT₅₀测定）和溶血抑制实验评估免疫效果。使用BALB/c小鼠和hACE2转基因小鼠模型，结合流式细胞术检测Th2/Th1细胞因子（IL-4、IFN-γ）分泌谱。特别值得注意的是，实验团队建立了创新的共感染挑战模型，同步模拟SARS-CoV-2假病毒和S. aureus的联合攻击。

动物模型验证
6-8周龄BALB/c小鼠和hACE2转基因小鼠实验显示，HRBD免疫组产生以IgG1为主的抗体反应，对SARS-CoV-2假病毒的中和效价达10³，对Hla溶血活性的抑制效价为10²，显著优于单抗原疫苗组。

免疫机制解析
HRBD诱导Th2优势应答（IL-4升高2.1倍），同时促进IFN-γ分泌。剂量实验证实其具有"剂量节约"特性——仅需半量抗原即可达到高剂量混合疫苗的效果，这对降低生产成本具有重要意义。

功能保护证据
血清学分析表明，HRBD免疫血清可完全阻断Hla介导的细胞裂解，并抑制新冠病毒刺突蛋白介导的合胞体形成。共感染挑战实验中，接种HRBD的hACE2小鼠存活率提升3倍，肺部病理损伤显著减轻。

这项研究的突破性在于首次实现"一箭双雕"的免疫保护：通过结构生物学指导的抗原设计，HRBD既保留RBD的ACE2结合表位，又维持Hla^H35A的构象抗原性。讨论部分特别指出，该平台技术可拓展至其他病毒-细菌组合（如流感-肺炎链球菌），其剂量节约效应为多价疫苗开发提供新范式。论文通讯作者Xiaopeng Zhang强调，HRBD展现的协同保护效应提示：针对共感染的疫苗设计不应简单叠加抗原，而需考虑免疫应答的时空协调性。这项研究为应对未来可能出现的混合病原体大流行提供了前瞻性技术储备。