CypA通过下调PKM2表达抑制糖酵解进而阻碍呼吸道合胞病毒复制的机制研究

这篇研究揭示了宿主蛋白亲环素A（CypA）通过抑制糖酵解关键酶PKM2的表达，阻断呼吸道合胞病毒（RSV）能量劫持的新机制。研究发现RSV感染通过诱导"瓦氏效应"（Warburg effect）促进糖酵解，而CypA依赖其肽脯氨酰顺反异构酶（PPIase）活性下调PKM2，抑制糖酵解并增强I型干扰素（IFNβ）应答，从而有效抑制病毒复制。该研究为靶向宿主代谢的抗病毒策略提供了理论依据。

　　

RSV感染诱导有氧糖酵解
呼吸道合胞病毒（RSV）感染在体内外均展现出典型的代谢重编程现象。体外实验显示，感染RSV-GFP的HEp-2细胞在24-48小时内加速葡萄糖消耗和乳酸生成，同时糖酵解关键分子GLUT1、HK2、PFK-1、LDHA和PKM2的mRNA水平显著上调。临床样本分析进一步证实，RSV感染者外周血单个核细胞（PBMCs）中PKM2表达升高，血浆呈现"高乳酸低葡萄糖"特征，与肿瘤细胞的瓦氏效应（Warburg effect）高度相似。

糖酵解正向调控RSV复制
通过糖酵解抑制剂2-DG和激动剂PS48的干预实验发现，抑制糖酵解可显著降低RSV M2-1蛋白表达和病毒滴度，而激活糖酵解则产生相反效果。基因层面敲低乳酸脱氢酶（LDHA）的实验验证了2-DG的表型，排除了药物脱靶效应的干扰。深入机制研究表明，糖酵解通过负向调控干扰素β（IFNβ）通路促进病毒复制——2-DG处理可增强IRF3磷酸化和IFNβ表达，而PS48则抑制该通路。

CypA通过PKM2调控糖酵解
宿主防御蛋白亲环素A（CypA）被鉴定为关键调控因子。免疫共沉淀证实CypA与糖酵解限速酶PKM2存在直接相互作用。过表达CypA可降低PKM2蛋白水平，减少葡萄糖摄取和乳酸生成，而敲低CypA则逆转该效应。值得注意的是，CypA对PKM2的调控不依赖自噬-溶酶体或泛素-蛋白酶体降解途径，提示可能存在独特的翻译后修饰机制。

CypA-糖酵解-干扰素轴的作用机制
CypA展现出与糖酵解调控高度协同的免疫调节功能：过表达CypA可增强Poly(I:C)诱导的IFNβ分泌，且与2-DG具有协同增效作用；而PPIase活性缺失突变体CypA-R55A或抑制剂环孢素A（CsA）处理均会消除该效应。动物实验进一步证实，2-DG处理可缓解RSV感染小鼠的肺组织病理损伤，减少F4/80⁺巨噬细胞和CD3⁺T细胞浸润，该过程伴随PKM2表达下降和IFNβ水平升高。

治疗启示与展望
该研究首次阐明CypA通过"代谢-免疫"双途径抗RSV的分子机制：一方面通过PPIase活性依赖的方式下调PKM2抑制糖酵解，另一方面解除糖酵解对RLR信号通路的抑制，增强I型干扰素应答。这种宿主导向的抗病毒策略可规避病毒变异带来的耐药性问题，为开发靶向CypA的小分子药物提供了新思路。未来研究需进一步解析CypA调控PKM2的具体分子机制，并探索其在其他糖酵解依赖型病毒感染中的普适性。