综述：PARPs和ADP-核糖水解酶在癌症治疗中的应用：从药物靶点到生物标志物

这篇综述系统阐述了ADP-核糖基化（ADPr）信号通路在癌症治疗中的核心作用，重点解析了PARP抑制剂（PARPi）的临床突破及其合成致死机制，同时展望了新兴靶点PARG抑制剂（PARGi）在克服PARPi耐药性中的潜力。文章深入探讨了丝氨酸/谷氨酸-ADPr修饰的动态调控网络，揭示了HPF1、ARH3等关键调控因子在DNA损伤修复（DDR）中的协同作用，为开发新型生物标志物和联合治疗策略提供了理论依据。

　　

ADP-核糖基化：癌症治疗的分子密码

1. 引言
ADP-核糖基化（ADPr）是一种古老的翻译后修饰，从细菌到人类高度保守。这一过程由ADP-核糖基转移酶（ARTs）催化，将NAD⁺的ADP-核糖单元转移到蛋白质、核酸等底物上，形成单ADP-核糖（MAR）或多ADP-核糖（PAR）链。作为细胞应激响应的核心调控者，ADPr网络参与细菌代谢、病毒感染、基因组稳定性维持等关键生理过程。

2. 丝氨酸-ADPr信号
2.1 合成机制
突破性研究发现，DNA损伤诱导的ADPr主要发生在组蛋白的丝氨酸残基上。这一过程依赖PARP1/2与辅助因子HPF1形成的复合物：HPF1通过扩展PARP1/2的催化中心，将底物特异性转向丝氨酸。有趣的是，反应分为两步——HPF1介导的丝氨酸-MAR起始和PARP1/2独自完成的PAR链延伸。

2.2 逆转调控
PAR链的清除需要PARG和ARH3的协同作用：PARG水解PAR链内部的核糖-核糖键，而ARH3特异性切割丝氨酸-MAR连接。这种分工合作一旦失衡，将导致组蛋白修饰异常、端粒功能障碍等致命后果。

3. 非经典ADPr修饰
除丝氨酸外，谷氨酸/天冬氨酸-ADPr在DNA修复中扮演独特角色。最新质谱技术揭示，这类修饰在HPF1缺失时显著增加，其逆转需要TARG1与PARG的联合作用。更令人惊讶的是，PARP1/2还能直接修饰DNA末端磷酸基团和碱基，这种DNA-ADPr在端粒维持中可能具有表观遗传调控功能。

4. PARP抑制剂的临床革命
4.1 合成致死机制
PARPi的临床成功源于其对同源重组（HR）缺陷肿瘤的精准打击。当PARP1被抑制时，持续的DNA结合（" trapping"）会阻碍复制叉前进，在HR缺陷细胞中诱发灾难性DNA断裂。目前已有五种PARPi获批，其中他拉唑帕尼（talazoparib）凭借最强的trapping能力展现最优疗效。

4.2 新一代抑制剂
选择性PARP1抑制剂saruparib的出现显著降低了血液毒性。而针对PARP1/2:HPF1复合物的抑制剂正在开发中，有望克服现有药物的耐药性问题。

5. PARG抑制剂：后PARPi时代的希望
作为PAR链的主要水解酶，PARG的抑制导致PAR异常积累，选择性杀伤存在复制缺陷的肿瘤细胞。临床前研究表明，PARGi对PARPi耐药的卵巢癌、肝癌等具有显著效果，且与化疗药物存在协同效应。目前IDE161等PARGi已进入临床试验阶段。

6. 生物标志物探索
HPF1缺失、ARH3/TARG1突变等均可预测PARPi敏感性；而TIMELESS缺陷、CHK1抑制则与PARGi响应相关。这些发现为精准医疗提供了分子路标。

7. 展望
ADPr研究正在揭开更多谜题：DNA-ADPr的生物学功能、新型杂合修饰（如ADPr-泛素）的调控机制等。随着对ADPr密码的深入破译，更多合成致死组合和靶向策略将被发掘，推动肿瘤治疗进入新的纪元。