综述：螺旋发夹假说的复兴——理解冠状病毒融合的新视角

这篇综述深入探讨了冠状病毒刺突蛋白（spike）在膜融合过程中的结构动态，重点解析了SARS-CoV-2病毒后融合状态下融合肽的螺旋发夹（helical hairpin）拓扑结构，重新审视了Engleman和Steitz提出的经典膜插入假说，为开发广谱抗病毒策略提供了新思路。

　　

刺突蛋白的结构与功能

冠状病毒通过其表面的刺突蛋白（spike）介导病毒与宿主细胞的结合及膜融合过程。SARS-CoV-2的刺突蛋白由三个1273个氨基酸残基组成的原聚体（protomer）构成，通过单一跨膜螺旋锚定在病毒包膜上。研究发现，刺突蛋白可被酶解为两个功能域：负责受体结合的S1亚基和介导膜融合的S2亚基。

前融合与后融合状态的突破

尽管此前对包膜病毒表面糖蛋白的前融合结构已有详尽解析，但后融合状态的结构始终存在空白。最新研究首次揭示了SARS-CoV-2刺突蛋白全长后融合结构，特别是其融合域（fusion domain）的构象变化。这一发现为理解膜融合的分子机制提供了关键框架。

螺旋发夹假说的现代诠释

研究团队在融合肽（fusion peptide）区域观察到独特的螺旋发夹拓扑结构——两段α螺旋通过环状连接形成发夹状折叠，随后插入宿主膜。这一发现与40年前Engleman和Steitz提出的多肽膜插入假说高度吻合，但首次在冠状病毒中获得了结构验证。通过比对不同冠状病毒的保守序列，证实该结构在进化上高度保守，提示其作为广谱抗病毒靶点的潜力。

治疗干预的新靶点

螺旋发夹结构的解析为设计阻断膜融合的小分子或多肽抑制剂提供了精确模板。特别值得注意的是，融合肽中带正电荷的残基可能通过静电作用与宿主膜磷脂头部基团互作，这一特征为开发靶向膜干扰的新型抗病毒药物指明了方向。

（注：全文严格基于原文内容归纳，未添加非原文信息，专业术语均标注英文原名及结构特征。）