新型吉普索皂苷元-查尔酮杂合体及查尔酮衍生物的ADME预测与分子对接研究：揭示其抗肿瘤和抗菌潜力

本研究针对传统抗癌药物毒性高、选择性差的问题，通过半合成策略将天然活性成分吉普索皂苷元(Gypso-Anhd)与查尔酮骨架结合，开发了54种新型杂合体(C1-C27)和甲氧基化羟基查尔酮(A1-A27)。实验显示A19/A25/A26对6种癌细胞系的IC50值(0.25-1.43 μM)优于阿霉素，C12/C14/C26也表现出显著活性。ADME分析和分子对接证实其良好药代特性与靶向EGFR/PI3K等关键蛋白的能力，为开发多靶点抗癌药物提供新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临传统化疗药物毒性大、易产生耐药性的挑战。天然产物因其结构多样性和低毒性特点成为药物开发的重要来源，其中吉普索皂苷元(Gypsogenin)作为吉普索属植物中的三萜皂苷，已被证实具有广谱抗癌活性，但其作用机制和结构优化仍有探索空间。与此同时，查尔酮(Chalcone)作为黄酮类前体化合物，其α,β-不饱和酮结构可通过迈克尔加成反应干扰癌细胞增殖。将这两种优势结构整合，可能产生协同增效的新型抗癌剂。

土耳其科学和技术研究委员会(TUBITAK)支持的研究团队通过三步半合成策略：首先制备甲氧基化羟基查尔酮(A1-A27)，随后乙酰化吉普索皂苷元获得关键中间体B，最终通过酯化反应构建吉普索皂苷元-查尔酮杂合体(C1-C27)。采用MTT法评估其对A549等6种癌细胞的细胞毒性，通过微量稀释法测定抗菌活性，结合ADME(吸收、分布、代谢、排泄)预测和分子对接技术阐明作用机制。

化学合成
通过克莱森-施密特缩合反应构建查尔酮骨架，核磁共振(1H NMR, 13C NMR)和质谱(LC-MS)验证结构。吉普索皂苷元经乙酰化保护羟基后，与查尔酮羧酸衍生物缩合获得杂合体，总收率达62-78%。

生物活性评估
羟基查尔酮A25对SHSY5Y神经母细胞瘤的IC₅₀值达0.25±0.03 μM，较阿霉素提高8倍。杂合体C26对A549肺癌细胞(1.33±1.14 μM)和HEK293肾细胞(4.09±0.65 μM)均显示显著抑制。抗菌实验显示C16对金黄色葡萄球菌(MIC=3.125 μg/mL)和白色念珠菌(MIC=6.25 μg/mL)具有广谱活性。

计算生物学分析
分子对接揭示A25通过氢键与EGFR(表皮生长因子受体)的Lys745和Asp855结合，结合能-9.8 kcal/mol。ADME预测显示所有化合物符合Lipinski五规则，Caco-2渗透性>5×10^-6 cm/s，提示良好口服生物利用度。

该研究创新性地将天然皂苷与合成查尔酮优势结构整合，证实甲氧基/羟基取代可显著增强生物活性。A25和C26等先导化合物兼具抗癌与抗菌双重功能，其多靶点作用机制为克服耐药性提供新策略。通过实验与计算生物学相结合的研究范式，为开发基于天然产物的抗肿瘤药物提供了重要参考。