揭示维格列汀与利格列汀通过NLRP3炎症通路抑制1型糖尿病大鼠肺损伤中细胞焦亡的机制

本研究针对糖尿病(DM)引发的肺损伤问题，通过动物实验探究了两种DPP-4抑制剂（维格列汀和利格列汀）对NLRP3炎症通路介导的细胞焦亡的调控作用。研究发现维格列汀能更有效改善肺部功能异常，通过抑制NLRP3-GSDMD-IL-1β通路减轻氧化应激和炎症反应，为糖尿病肺并发症提供了新的治疗靶点。该成果为临床干预糖尿病相关器官损伤提供了重要理论依据。

　　

糖尿病作为全球性健康威胁，其并发症已从传统认知的肾脏、视网膜等靶器官损伤扩展到肺部病变。研究表明，糖尿病患者肺部弹性降低、肺泡结构异常的发生率显著增高，但背后的分子机制长期未被阐明。近年来，NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡(Pyroptosis)被发现在糖尿病并发症中起关键作用——这种特殊的程序性细胞死亡会释放大量炎症因子，形成恶性循环。然而，针对糖尿病肺损伤中焦亡通路的干预研究仍属空白，现有降糖药物对肺部保护作用的比较研究更是匮乏。

针对这一科学难题，埃及国家研究中心的Ahmed A.Sedik团队在《Scientific Reports》发表重要成果。研究人员采用经典的STZ（链脲佐菌素）诱导1型糖尿病大鼠模型，通过对比两种常用DPP-4抑制剂（维格列汀和利格列汀）的干预效果，首次揭示：维格列汀能显著优于利格列汀地改善糖尿病肺损伤，其核心机制是通过抑制NLRP3炎症小体-GSDMD-IL-1β信号轴来阻断细胞焦亡进程。这一发现不仅为理解糖尿病肺病变提供了新视角，更为临床药物选择提供了直接证据。

研究采用多组学技术联用策略：通过qRT-PCR检测NLRP3和GSDMD基因表达；ELISA分析NF-κB、TNF-α等炎症因子；比色法测定MDA、GSH等氧化应激指标；结合H&E染色和免疫组化评估肺组织病理变化。32只SD大鼠被随机分为正常对照组、STZ模型组及两个药物干预组，持续给药30天后系统评估各项指标。

【Effect of the administration of vildagliptin and linagliptin on the fasting glucose and insulin values in diabetic rats】
STZ模型组血糖升高3.8倍而胰岛素降低13.5%，两种药物均能显著改善糖代谢，其中维格列汀使胰岛素水平提升5.7倍，效果优于利格列汀的4.3倍。这证实两种DPP-4抑制剂均能有效控制糖尿病基础病理。

【Effect of the administration of vildagliptin and linagliptin on the MDA values and the activities of GSH and SOD in diabetic rats】
氧化应激分析显示，维格列汀使肺组织MDA（丙二醛）降低45%，GSH（谷胱甘肽）提升4.1倍，其抗氧化能力显著强于利格列汀（MDA降低55.5%，GSH提升2.7倍）。表明维格列汀具有更优的氧化损伤修复能力。

【Effect of the administration of vildagliptin and linagliptin on the levels of nuclear factor-kB(NF-kB) and proinflammatory cytokines in the lungs of diabetic rats】
在炎症调控方面，维格列汀使NF-κB、TNF-α和IL-1β分别降低19%、22.5%和18.6%，而利格列汀对应指标降低41%、34.5%和44%。数据证实两种药物均能有效抑制炎症级联反应。

【Effect of the administration of vildagliptin and linagliptin on the expression of the NLRP3 and GSDMD genes in the lungs of diabetic rats】
关键发现显示，维格列汀对NLRP3基因表达的抑制率达46.4%（利格列汀仅26.5%），对GSDMD的抑制率为33.6%（利格列汀25.5%）。分子水平证实维格列汀更有效阻断焦亡通路。

【Effect of the administration of vildagliptin and linagliptin on histopathological alterations in the lungs of diabetic rats】

病理学证据表明，维格列汀组肺泡结构基本恢复正常，而利格列汀组仍存在中度肺泡间隔增厚。这直观印证了维格列汀的肺保护优势。

【Effect of administration of vildagliptin and linagliptin on caspase-3 expression in the lungs of diabetic rats】

凋亡标志物检测显示，维格列汀使caspase-3阳性细胞率降至0.01467%，接近正常水平，显著优于利格列汀组的1.4%。

这项研究具有三重突破性意义：首次证实NLRP3-GSDMD焦亡通路是糖尿病肺损伤的关键机制；发现DPP-4抑制剂具有独立于降糖作用的器官保护功能；明确维格列汀在肺保护方面优于利格列汀的临床差异。这些发现为糖尿病并发症的精准防治提供了新思路——在选择降糖药物时，针对不同靶器官损伤可能需要差异化用药。特别是对于合并肺部病变的糖尿病患者，维格列汀可能成为优先选择。未来研究可进一步探索不同DPP-4抑制剂产生疗效差异的分子基础，以及该发现在其他器官纤维化中的应用潜力。