综述：基于Toll样受体4的疫苗佐剂研究进展

这篇综述系统总结了TLR4（Toll样受体4）激动剂作为疫苗佐剂（Adjuvant）的研发历程，从MPL（单磷酰脂质A）的临床转化到新一代合成分子GLA（葡萄糖吡喃苷脂质佐剂）和SLA（第二代脂质佐剂）的开发，重点探讨了其通过MyD88/TRIF通路和NLRP3炎症小体激活免疫的机制，以及在疟疾、HPV、带状疱疹等疫苗中的应用突破。

　　

Toll样受体4佐剂的崛起与进化

摘要
自20世纪90年代起，靶向Toll样受体（TLR）的佐剂研究彻底改变了疫苗开发格局。其中TLR4激动剂单磷酰脂质A（MPL）通过结合MD2共受体激活免疫应答，成为首个成功应用于人用疫苗的TLR配体。从疟疾疫苗Mosquirix^?到带状疱疹疫苗Shingrix^?，MPL与QS21或铝盐的组合佐剂系统（AS01/AS04）已催生5款上市疫苗。新一代合成分子GLA和SLA通过优化脂链结构，在结核病、流感等临床试验中展现出更强效力和更低反应原性。

TLR4的作用机制
TLR4通过识别革兰氏阴性菌脂多糖（LPS）激活两条信号通路：质膜上的MyD88依赖通路诱导NF-κB产生促炎因子，内体中的TRIF依赖通路则触发I型干扰素。MPL经化学修饰后优先激活TRIF通路，显著降低毒性。值得注意的是，TLR4激动剂需与能激活NLRP3炎症小体的第二组分（如铝佐剂或QS21）联用，通过IL-18和IFN-γ协同作用增强CD4⁺ T细胞应答。

临床转化里程碑
AS04（MPL+铝盐）在乙肝疫苗Fendrix^?中使肾衰竭患者抗体滴度提升10倍；AS01（MPL+QS21脂质体）在疟疾疫苗RTS,S中实现30%保护率，成为首个获WHO推荐的寄生虫疫苗。2023年上市的RSV疫苗Arexvy^?更开创了老年人呼吸道疾病预防新纪元。

下一代合成佐剂突破
基于分子对接设计的SLA将脂链从C₁₄缩短至C₁₀，其与人类TLR4/MD2复合物的结合能降低百倍。在带状疱疹疫苗头对头试验中，SLA-SE佐剂（squalene emulsion）的抗体应答与AS01相当，但3级发热发生率降低40%。目前T4系列新型佐剂通过BECC酶法合成，正在梅毒等疾病模型中展现剂量节约优势。

挑战与展望
尽管TLR4佐剂已取得显著成功，种属差异仍是临床前研究的重大障碍——小鼠TLR4对四酰化MPL的强反应性在人类中反而表现为拮抗效应。未来研究需聚焦精准化TLR4调控策略，以及冻干制剂等创新递送技术开发。