胆囊癌多组学分析揭示肿瘤微环境时空异质性及其与免疫治疗抵抗的机制

来自多机构的研究团队通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)、全外显子测序(WES)和空间转录组技术，对75例胆囊腺癌样本进行多组学整合分析，首次构建了包含1,117,245个细胞的单细胞图谱和102例患者的突变谱。研究鉴定出5种决定临床预后的局部生态系统，发现恶性亚型GM16与AREG+免疫细胞在转移前哨区的共定位现象，揭示AREG通过EGFR-pERK-EGR1信号轴促进CXCL5表达进而招募中性粒细胞导致免疫治疗抵抗的分子机制，为改善胆囊癌治疗策略提供新靶点。

　　

这项针对胆囊癌(GBC)的突破性研究犹如绘制了一张肿瘤生态系统的"分子地图"。科研人员运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术解码了超过111万细胞的基因表达特征，结合全外显子测序(WES)和空间转录组分析，犹如给肿瘤微环境(TME)装上了"时空望远镜"。

研究发现胆囊癌可划分为5种具有不同预后的"分子部落"，其中最引人注目的是高度恶性的GM16肿瘤亚型与携带AREG⁺标记的T细胞、B细胞、树突状细胞和巨噬细胞在转移前哨区的"邻里关系"。就像发现了一个促转移的"犯罪团伙"，实验证实AREG(双调蛋白)不仅能直接促进转移，还通过EGFR-pERK-EGR1信号通路激活CXCL5的表达，这种"分子烟雾弹"会大量招募中性粒细胞，形成阻碍免疫治疗的"防护墙"。

这项研究不仅首次系统描绘了胆囊癌微环境的"分子地貌"，更揭示了AREG这个"多面手"分子如何协调肿瘤细胞与免疫细胞的"非法交易"，为破解免疫治疗抵抗难题提供了新的"战略地图"。