精准肿瘤器官芯片平台准确、可操作地预测食管腺癌患者的化疗反应

食管腺癌 (EAC) 是全球第六大致命癌症，目前尚无有效的靶向疗法。患者需要依靠手术干预前开始的化疗，以期缩小或控制肿瘤。然而，大多数患者对某些新辅助化疗 (NACT) 产生耐药性，导致疗效不佳。为了使临床医生能够快速测试不同的化疗方案并确定最佳治疗方案，Wyss 研究所的研究人员及其在麦吉尔大学的合作者开发了一个精准肿瘤器官芯片平台，该平台可在临床可用的时间范围内准确且可操作地预测个体 EAC 患者的化疗反应。

　　

作者：本杰明·博特纳

（波士顿）——食管腺癌 (EAC) 是两种主要的食管癌类型之一，也是全球第六大致命癌症，目前尚无有效的靶向疗法。患者需要依靠化疗作为标准治疗，这种疗法在手术干预之前开始，被称为“新辅助化疗”(NACT)，旨在缩小或控制肿瘤。然而，大多数患者对某些 NACT 产生耐药性，导致疗效不佳。

由于缺乏替代治疗方案，无论对新辅助化疗（NACT）有无反应，患者都会继续接受现有的化疗，却不知道其是否有效。即使对新辅助化疗有反应，所选的化疗方案也可能无法完全阻止肿瘤进展和转移，并且可能对身体产生毒性副作用。因此，一个能够及时准确预测患者对不同新辅助化疗（NACT）反应的个性化、患者特异性精准肿瘤学模型的出现，是一个亟待满足的关键需求。

研究人员利用活检的食管上皮细胞（EAC）培育出所谓的“类器官”。EAC是由组织特异性干细胞形成的3D食管微型器官，这些干细胞具有食管上皮内壁的关键特征。然而，这些类器官缺乏患者特定肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，例如基质成纤维细胞和胶原纤维，因此，它们对新辅助化疗（NACT）的反应与实际肿瘤不同。

目前，由 哈佛大学威斯生物启发工程研究所创始主任、医学博士、哲学博士唐纳德 ·英格伯 ( Donald Ingber)和蒙特利尔麦吉尔大学健康中心胸外科和上消化道外科部主任、医学博士洛伦佐·费里 (  Lorenzo Ferri ) 领导 的研究合作已经推进了一种个性化医疗解决方案，有可能改善 EAC 患者的化疗。 

研究人员利用 Wyss 研究所的 人体器官芯片 微流体培养技术，将 EAC 类器官与从麦吉尔团队在临床队列研究中从 EAC 患者获得的相同活检样本中分离出的基质细胞共培养，从而创建患者特异性、包含 TME 的癌症芯片模型。通过 在体外重现一些固有的 TME 复杂性，该团队能够比更静态、更简单的 3D 类器官模型更准确地预测患者对标准 NACT 的肿瘤反应。由于该方法可以在启动模型后 12 天内产生结果，因此它能够将 EAC 患者快速分层为应答者和无应答者，并在临床有用的时间范围内研究基于不同化疗药物针对耐药患者的非标准 NACT。该研究结果发表在 《转化医学杂志》上。

“这种以患者为中心的方法，有力地巩固了我们先前利用人体器官芯片技术成功重现每位癌症患者体外肿瘤微环境（TME）的经验，从而帮助我们找到最适合该患者的药物组合。这种个性化医疗的新方法可以在专注于治疗多种癌症患者的临床中心实施，例如我们合作伙伴运营的食管癌患者临床中心。” Ingber 说道。“或许同样重要的是，它还可以作为临床前试验平台，为开发针对癌症患者的肿瘤或基质靶向疗法开辟新天地，并有助于发现可用于监测和优化药物在这些患者身上疗效的生物标志物。” Ingber 还是  哈佛医学院和波士顿儿童医院的 Judah Folkman 血管生物学教授，以及 哈佛大学 John A. Paulson 工程与应用科学学院的Hansj?rg Wyss 仿生工程教授。

食管病理建模

Ingber 和 Ferri 的团队早在 2023 年就开始合作开展一项早期研究，在美国国立卫生研究院 (NIH) 和英国癌症研究中心的重要支持下，他们利用微流控器官芯片模拟了 巴雷特食管 。巴雷特食管可能是食管腺癌 (EAC) 的恶性前体，EAC 被认为是食管下段上皮发生一系列病理变化的结果。这些病理变化始于炎症，最常见的原因是胃酸反流，随后 食管 组织转化为过度增生的胃和小肠样组织（巴雷特食管），最终导致这些高度增生的异常细胞转化为癌细胞。重要的是，这些恶性变化不仅是由食管上皮的分子和细胞过程驱动的，也是由其下层的“基质”驱动的，基质由成纤维细胞组成，通过不断的分子交换与癌细胞进行通讯，还含有免疫细胞和血管。

“Whereas in our earlier work, we faithfully recapitulated the earlier stages of the pathological process potentially leading to EAC, namely Barrett’s esophagus, in our new study we fast-forwarded to its cancerous end result,” said second-author Elee Shimshoni, Ph.D., who was a Postdoctoral Fellow in Ingber’s team during both studies. “Only by reconstituting key components of the TME and mimicking some of its fluid flows, which normally is provided by the fluid surrounding cells (interstitial fluid) and supporting blood vessels, were we able to achieve physiologically relevant drug exposure, and to accurately predict patient-specific responses to NACT in personalized EAC Chips. This could not be done using cancer organoids.”

From patients to Cancer Chips and back

The team engineered their TME-mimicking EAC Chip by first generating personalized EAC organoids from biopsies they endoscopically obtained from patient who were newly diagnosed with EAC but hadn’t been treated yet. First-author Sanjima Pal, Ph.D. and other members in Ferri’s team at the McGill University Health Care Centre where Ferri treats patients with esophageal cancer, had mastered the ability to create patient-matched esophageal organoids with high consistency. Next, the team removed the organoids from the culture dish, broke them up into their constituent cells, cultured the cells in one of two parallel-running channels of a microfluidic chip the size of a memory stick. and added tumor-associated fibroblasts from the same patients to the other channel to form an adjacent tumor stroma. Both channels are separated by a porous membrane, which allows the cancer and stromal tissues to freely exchange molecules as they would do in an actual tumor. Finally, the researchers spiked a docetaxel-based triplet chemotherapy cocktail into the nutrient fluids that flow through the stromal channel, using drug concentrations and exposure times that replicate a cycle of chemotherapy in EAC patients.

For a cohort of eight patients, all EAC Chips accurately predicted their responses to NACT within 12 days. In four of the chips, the chemotherapy caused the EAC cells to die, while in the other four chips, the EAC cells survived the chemotherapy. These results perfectly correlated with the patients’ responses to the same chemotherapy and their survival rates following surgical resection of EAC tumors. 

该研究的其他作者包括Salvador Flores Torres、Mingyang Kong、Kulsum Tai、Veena Sangwan、Nicholas Bertos、Swneke Donovan Bailey和Julie Bérubé。本研究由英国癌症研究中心“大挑战”基质细胞重编程项目（简称“STORMing Cancer”）资助，该项目旨在使包括Ingber和Ferri在内的研究团队能够专注于研究基质在多种疾病病理学中的作用。此外，该研究还获得了蒙特利尔综合医院基金会（LF）的资助，以及国防部-国会指导医学研究项目（奖项编号：CA200572）的影响力拨款。

媒体联系人

哈佛大学威斯仿生工程研究所
Benjamin Boettner，  [e-mail] ，  [phone]

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