急慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染引发的系统性代谢变化研究

本研究针对病毒感染如何影响机体及组织代谢这一未解难题，通过代谢组学和同位素示踪技术，对比分析了急性与慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠模型的代谢差异。研究发现慢性感染导致血液和组织中代谢物（如衣康酸、胸苷）水平更显著变化，且慢性LCMV感染增强葡萄糖和谷氨酰胺对三羧酸循环（TCA）的贡献，而急性感染仅影响脾脏谷氨酰胺代谢。该研究首次揭示胸苷代谢可作为病毒感染标志物，为理解急慢性感染代谢重编程提供新视角。

　　

病毒感染会劫持宿主代谢通路以支持自身复制，但机体在急慢性感染中的系统性代谢变化规律尚不明确。尤其当免疫系统成功清除急性感染或与慢性持续感染共存时，代谢网络如何动态响应仍是未解之谜。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）因其可诱导急性或慢性感染的特征，成为研究这一问题的理想模型。

研究人员通过代谢组学和稳定同位素标记技术，对急性（Armstrong株）和慢性（Clone 13株）LCMV感染小鼠开展多时间点（3天/8天）分析。实验检测了血液、脾脏、肝脏和肾脏的代谢物水平，并采用¹³C标记的葡萄糖和谷氨酰胺示踪其进入三羧酸循环（TCA cycle）的代谢流。通过比较两组模型，发现慢性感染引发更剧烈的代谢扰动：血液中衣康酸（itaconate）水平升高3倍，胸苷（thymidine）浓度增加2倍；同位素示踪显示慢性感染组脾脏、肝脏和肾脏中葡萄糖与谷氨酰胺对TCA循环的贡献均显著增加，而急性感染仅促进脾脏谷氨酰胺代谢。

关键技术创新
研究整合了全生物体代谢通量分析（²H-葡萄糖/谷氨酰胺全身周转实验）与离体T细胞代谢检测（流式分选病毒特异性CD8⁺ T细胞）。通过建立感染模型队列（n=8/组）和体外T细胞激活实验，证实活化的T淋巴细胞是胸苷的主要来源。

代谢网络的时空特异性
在慢性感染小鼠的脾脏中，葡萄糖衍生的TCA循环中间体（如柠檬酸）占比从12%升至28%，谷氨酰胺贡献率从15%增至34%。肝脏中谷氨酰胺代谢流增加2.5倍，表明慢性感染引发器官特异性代谢重编程。

胸苷代谢的免疫关联
体外实验显示，活化T细胞的胸苷合成酶（TK1）表达上调5倍，且病毒特异性T细胞的胸苷水平较静息状态高3倍。全生物体周转实验证实急慢性感染均加速胸苷代谢，提示其可作为病毒感染的新型生物标志物。

讨论与意义
该研究首次绘制了急慢性LCMV感染的系统性代谢图谱，揭示慢性感染通过双重激活糖酵解和谷氨酰胺分解（glutaminolysis）支持持续免疫应答。胸苷代谢的发现为病毒感染诊断提供了潜在靶点，其动态变化可能反映T细胞活化状态。研究发表于《Molecular Metabolism》，为开发靶向代谢的抗病毒策略奠定理论基础，尤其对慢性病毒感染（如HIV、HBV）的代谢干预具有启示意义。