ZMYND8通过激活c-Myc调控胰腺癌Warburg效应及肿瘤发生的分子机制研究

为解决胰腺癌(PC)代谢异常机制不明的难题，研究人员通过表观遗传siRNA文库筛选发现关键调控因子ZMYND8。该蛋白通过直接结合并激活c-Myc转录活性，显著促进糖酵解（Warburg效应）和肿瘤恶性进展。动物实验证实靶向ZMYND8-c-Myc通路或使用2-脱氧-D-葡萄糖可逆转肿瘤生长，为晚期胰腺癌治疗提供新靶点。

　　

胰腺癌(PC)作为预后极差的消化道肿瘤，其显著代谢异常背后的分子机制尚不明确。研究者采用表观遗传siRNA文库进行系统性筛选，锁定了一个调控PC细胞糖酵解的关键因子——ZMYND8。该蛋白在PC组织和细胞系中普遍高表达，且与患者不良预后显著相关。

功能实验揭示ZMYND8通过增强葡萄糖摄取和乳酸分泌，驱动PC细胞有氧糖酵解（Warburg效应）异常活化。进一步研究发现，ZMYND8能显著促进PC细胞增殖、迁移和侵袭能力。结合CUT&Tag与RNA-seq技术进行整合分析，发现ZMYND8可能通过调控下游表观遗传通路激活原癌基因c-Myc的转录活性。蛋白质组学分析和免疫共沉淀(Co-IP)实验证实，ZMYND8与c-Myc存在直接物理相互作用。

机制研究表明，ZMYND8通过结合并激活c-Myc，进而促进Warburg效应并加速PC恶性进展。动物模型证实，过表达ZMYND8可加速PC移植瘤生长，而敲低c-Myc或使用糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)可逆转该效应。这项研究不仅阐明ZMYND8-c-Myc轴在PC代谢重编程中的核心作用，更为开发靶向代谢通路的精准治疗策略提供了理论依据。