从隐匿到突破：靶向Neuregulin 1（NRG1）融合基因在实体瘤治疗中的临床转化价值

国际团队通过II期eNRGy试验（NCT02912949）验证了双特异性抗体zenocutuzumab（靶向HER2/HER3）对NRG1融合阳性实体瘤的显著疗效（ORR 30%，mPFS 6.8个月），尤其在胰腺癌（ORR 42%）和NSCLC中表现突出。该研究首次为NRG1融合驱动的难治性肿瘤提供了FDA批准靶向疗法，揭示了HER2-HER3信号通路的治疗价值，推动罕见分子亚型精准医疗发展。

　　

在肿瘤精准医疗领域，罕见驱动基因的靶向治疗始终是攻坚难点。Neuregulin 1（NRG1）基因融合作为发生率不足1%的变异类型，虽在侵袭性黏液性肺腺癌（IMA）和KRAS野生型胰腺导管腺癌（PDAC）中相对富集，却因其独特的致癌机制长期缺乏有效干预手段。与常见激酶融合（如NTRK、ALK）不同，NRG1融合蛋白通过表皮生长因子样（EGF-like）结构域激活HER3受体，触发HER2-HER3异源二聚化，进而持续激活PI3K-AKT和MAPK等促生存信号通路，形成"配体驱动型"致癌模式。这种特殊机制使得传统激酶抑制剂难以奏效，患者亟需新型靶向策略。

针对这一临床困境，国际多中心团队开展了里程碑式的II期eNRGy试验，评估双抗zenocutuzumab（商品名Bizengri）的疗效。这种创新药物采用"锚定阻断"机制：一个抗原结合臂锁定HER2，另一个封闭HER3，立体阻隔NRG1融合蛋白与HER3的结合，从源头抑制致癌信号传导。研究纳入204例经二代测序（NGS）确认的NRG1融合阳性患者，覆盖10种肿瘤类型，其中58%为NSCLC，22%为胰腺癌。

关键技术方法

1. 采用DNA/RNA-NGS精准筛选NRG1融合患者
2. 多中心队列设计（含91%经治患者）
3. HER2/HER3双抗的"锚定阻断"机制验证
4. 基于RECIST标准的肿瘤反应评估
5. 动态监测治疗相关不良事件（TRAEs）

研究结果

突破性临床获益
在158例可评估患者中，zenocutuzumab实现30%的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间达11.1个月。72%患者出现肿瘤退缩，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。尤其值得注意的是胰腺癌亚组，ORR高达42%，PFS延长至9.2个月——这对传统化疗时代5年生存率不足10%的"癌王"而言堪称突破。

跨瘤种活性验证
除主要适应症外，药物在胆管癌、乳腺癌等罕见类型中也显示活性。CD74-NRG1（占35%）、SLC3A2-NRG1（14%）等不同融合亚型均对治疗敏感，证实其广谱抑制潜力。

优异安全性
95%患者出现TRAEs，但≥3级事件不足10%。既往抗HER2治疗常见的心脏毒性仅零星发生且无临床影响，凸显双抗设计的安全性优势。

讨论与展望
该研究首次确立NRG1融合作为可干预靶点，推动zenocutuzumab成为首个获批用于NRG1阳性NSCLC和胰腺癌的靶向药物。相比TAPUR试验中泛ERBB抑制剂afatinib的个案疗效，及CRESTONE试验seribantumab（抗HER3单抗）36%的ORR，双抗策略展现出更优的疗效/安全性平衡。

然而挑战犹存：30%的原发耐药机制、非NGS检测的局限性（尤其液体活检）、以及除NSCLC/胰腺癌外适应症拓展等问题，仍需通过基础研究（如耐药机制解析）和临床探索（如联合策略）持续优化。随着纳米孔测序等新技术发展，未来有望实现更精准的患者分层和动态监测。

这项由Sofia Llorente、Angela Lamarca和Tian V. Tian团队完成的研究，不仅为NRG1融合肿瘤患者带来生存希望，更通过"配体阻断"这一创新靶向范式，为其他类似致癌机制（如HGF-MET通路）的治疗提供了重要借鉴，标志着实体瘤精准医疗向更罕见靶点迈进的关键一步。