Toll样受体(TLR)基因多态性调控条纹仓鼠对巴尔通体及外寄生虫感染的免疫适应机制

本研究针对野生条纹仓鼠群体中Toll样受体(TLR)基因多态性与巴尔通体(Bartonella)及外寄生虫(跳蚤、革螨)感染的关联机制展开研究。通过群体遗传学分析和三维结构定位，发现TLR1/TLR4/TLR10的4个位点与巴尔通体易感性相关，TLR5/TLR6/TLR10的23个位点影响外寄生虫寄生。该研究首次揭示细胞表面TLR通过空间域特异性分布差异调控不同病原体防御，为野生动物免疫进化提供新见解。

　　

在自然界中，小型啮齿动物如条纹仓鼠(Cricetulus barabensis)长期面临病原体和寄生虫的双重压力。这些生物不仅直接危害宿主健康，更通过持续的"军备竞赛"驱动宿主免疫系统的进化。其中，Toll样受体(TLR)作为天然免疫系统的"哨兵"，其基因变异如何影响宿主对巴尔通体(Bartonella)和吸血寄生虫的防御能力，一直是进化免疫学的未解之谜。中国疾病预防控制中心传染病预防控制所的研究团队在《iScience》发表的研究，通过大规模野外采样和分子遗传学分析，揭示了TLR基因多态性在野生动物免疫适应中的精细调控机制。

研究团队在内蒙古自治区6个采样点捕获150只野生条纹仓鼠，采集脾脏样本和外寄生虫（跳蚤和革螨），采用qPCR检测巴尔通体感染。通过扩增6种细胞表面TLR基因（TLR1/2/4/5/6/10）的全长编码区，结合随机森林(RF)、Boruta算法和梯度提升机(GBM)等多模型分析，系统解析了基因多态性与病原感染的关联。

TLR基因多态性特征
测序分析显示，TLR基因多态性比例介于1.68%(TLR4)至3.49%(TLR5)之间。TLR5和TLR6基因呈现更高变异密度，其中TLR6基因559、1492位点和TLR10基因1110位点被选为代表位点进行后续分析。体重和性别显著影响外寄生虫负荷，雌性和较轻个体更少携带跳蚤，而较重个体更易感染革螨。

病原特异性关联位点
通过多模型交叉验证发现：TLR1_1331、TLR4_36和TLR6_2187三个位点与巴尔通体感染显著相关，其中常见基因型具有保护作用。对于跳蚤感染，TLR4_1441、TLR5_639等12个位点的杂合或稀有基因型能降低感染风险。革螨寄生则与TLR5_91、TLR10_1110等11个位点相关，这些位点主要分布在跨膜区和TIR结构域。值得注意的是，TLR10基因的1801-2333位点簇同时影响两种外寄生虫抵抗。

空间域分布规律
三维结构建模揭示：所有巴尔通体相关位点均位于胞外区，而外寄生虫相关位点则富集在跨膜区和TIR信号域。特别是TLR10的五个关键位点(1801-2333)形成功能性簇，可能通过干扰TIR域与MyD88的相互作用影响信号转导。

群体遗传学特征
当杂合基因型具有保护效应时，未感染个体的核苷酸多样性指数(I=0.43)显著高于感染组(I=0.31)。TLR6_559等位基因在抗性群体中呈现明显的平衡选择特征，符合"稀有等位基因优势"假说。

该研究首次在野生动物模型中证实：TLR基因多态性通过结构域特异性分布，实现对不同病原体的差异化防御。其中巴尔通体主要选择作用于识别区(LRR)，而外寄生虫则更多影响信号转导域(TIR)。这一发现为理解天然免疫基因的进化权衡提供了实证——宿主在增强病原识别能力的同时，需避免过度炎症反应带来的代价。从应用角度看，鉴定出的TLR变异位点可作为野生动物种群抗病力的分子标记，为虫媒传染病防控提供新靶点。

研究也存在一定局限：未验证TLR变体的功能机制，且宿主行为差异可能混淆感染风险。未来需结合单细胞测序和病原配体结合实验，深入解析TLR多态性影响免疫应答的分子通路。这些发现不仅拓展了对宿主-病原共进化认知，也为人类TLR相关疾病的遗传研究提供了比较生物学框架。