β-环糊精包合结构相关对羟基苯甲酸酯的制备、表征及构效关系研究：从分子设计到抗真菌应用

为解决对羟基苯甲酸酯（parabens）水溶性差、生物利用度低等问题，研究人员通过β-环糊精（β-CD）包合技术，系统研究了6种结构相关parabens的包合行为。研究发现，主客体以1:1化学计量比形成稳定包合物（Kc最高达1505.2 M-1），DFT计算证实"Model A"构型（苯环深埋于β-CD空腔），SEM、DSC等技术揭示了新晶相形成。包合物显著提升parabens溶解度（IBP提升6.4倍）并保留抗黑曲霉活性（BP-IC的MIC低至1.25 mg/mL），为安全高效防腐剂开发提供新策略。

　　

在食品、药品和化妆品工业中，对羟基苯甲酸酯（parabens）因其广谱抗菌性和稳定性被广泛用作防腐剂。然而这类化合物存在明显短板：水溶性差限制其应用效果，部分衍生物还存在雌激素活性等安全隐患。更棘手的是，不同烷基链长度的parabens在理化性质和生物活性上存在显著差异，但至今缺乏系统研究其与载体材料的相互作用机制。如何通过分子工程技术改善这些缺陷，成为当前食品和药品防腐领域的重要课题。

针对这一系列问题，国内某高校研究团队在《Carbohydrate Polymer Technologies and Applications》发表创新性研究，采用β-环糊精（β-CD）作为分子载体，对甲基paraben（MP）、乙基paraben（EP）等6种结构相关parabens进行系统包合研究。这项工作的独特价值在于首次揭示了烷基链长度对β-CD包合行为的调控规律，并通过多尺度表征技术建立了完整的结构-性质-活性关系图谱。

研究团队采用相溶解度法测定结合常数，通过密度泛函理论（DFT）进行分子模拟，结合扫描电镜（SEM）、差示扫描量热（DSC）、热重分析（TGA）、X射线衍射（XRD）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和核磁共振（¹H NMR）等技术进行全方位表征，最后通过微量稀释法测定对黑曲霉（A. niger）的最小抑菌浓度（MIC）。

3.1. Preparation of β-CD/parabens inclusion complex
通过共沉淀法成功制备包合物，UV光谱证实β-CD不影响parabens特征吸收（258 nm）。负载效率（LE）与包封效率（EE）呈负相关，1:1化学计量比获得最优结果。

3.2. Phase solubility study
相溶解度研究显示MP为A_L型线性关系，其余parabens为B_s型曲线。结合常数K_c随烷基链增长显著提升（MP 51.1 M^-1→IBP 1505.2 M^-1），IBP包合物溶解度提升达6.4倍。

3.3. Density functional theory calculations
DFT计算揭示"Model A"为优势构型：苯环深埋于β-CD空腔，酚羟基靠近窄口端。IBP-IC结合能（-46.8 kcal/mol）显著高于MP-IC（-37.3 kcal/mol），IGMH分析证实范德华力是主要驱动力。

3.4. Physicochemical characterizations
SEM显示包合物呈片层状新形貌；DSC/TGA证明客体分子改变了β-CD的热力学行为；XRD证实新晶相形成；FT-IR显示苯环特征峰消失；¹H NMR检测到芳香质子显著屏蔽效应（Δδ达-0.0294 ppm），均验证包合成功。

3.5. Antifungal activity
所有包合物均保持抗黑曲霉活性，烷基链长度与活性正相关：BP-IC（丁基）MIC为1.25 mg/mL，显著优于MP-IC（甲基，>10 mg/mL），证实酚羟基暴露在β-CD窄口端是关键活性位点。

这项研究通过多学科交叉方法，首次系统阐明了β-CD与结构相关parabens的构效关系。研究发现烷基链长度通过影响结合常数（K_c）和空间位阻，调控包合物的溶解度和抗真菌活性。特别是DFT计算揭示的"Model A"构型，为理解酚类化合物与环糊精的相互作用提供了普适性模型。实践意义上，研究证实β-CD包合不仅能显著改善parabens水溶性（提升1.7-6.4倍），还可通过结构优化获得更高活性的制剂（如BP-IC的MIC降低8倍）。这为开发高效低毒的新型防腐系统提供了理论依据和技术路径，在食品保鲜、药品防腐等领域具有重要应用前景。

值得注意的是，研究还发现支链烷基（如异丁基）比直链烷基产生更强的结合作用，这为未来分子设计提供了新思路。团队建议后续研究应关注包合物的长期稳定性及体内毒性，以推动其实际应用。这些发现不仅适用于parabens体系，对其它酚类活性分子的载体设计也具有重要参考价值。